Evidenze - Resezione epatica centrale (mesoepatectomia) nel tumore di Klatskin

Carcinoma centrale delle vie biliari (tumore di Klatskin)

Il carcinoma centrale delle vie biliari, noto anche come colangiocarcinoma perilare o tumore di Klatskin dal nome del suo primo descrittore, appartiene al gruppo dei carcinomi colangiocellulari (CCC; [1,2]). I CCC originano dalle cellule epiteliali delle vie biliari intra- ed extraepatiche, e di conseguenza si distinguono CCC intra- ed extraepatici. I CCC intraepatici originano dai piccoli dotti biliari o dai grandi dotti del sistema biliare destro o sinistro prossimalmente alla biforcazione. Con la biforcazione iniziano i CCC extraepatici.

Indipendentemente dalla loro origine (intra- o extraepatica), i carcinomi delle vie biliari che infiltrano la biforcazione biliare centrale vengono definiti CCC perilari. Il 50 % di tutti i CCC sono perilari, il 40 % distali extraepatici e il 10 % tumori intraepatici [3]. La maggior parte dei tumori sono adenocarcinomi (90 %), mentre i restanti tumori sono prevalentemente carcinomi a cellule squamose.

I CCC perilari vengono classificati in base al loro pattern anatomico di interessamento secondo la classificazione di Bismuth-Corlette [4]. La classificazione si riferisce tuttavia solo all'estensione longitudinale della manifestazione nel sistema biliare, mentre le infiltrazioni vascolari e parenchimali non vengono considerate. L'estensione longitudinale non è però sufficiente per valutare la resecabilità o la prognosi, per cui questa può essere valutata solo in combinazione con una diagnostica per immagini sezionale con mezzo di contrasto (TC / RM).

Tumori perilari/di Klatskin: classificazione secondo Bismuth-Corlette

I CCC sono rari, con un'incidenza di 1-2 casi/100.000 abitanti. L'incidenza dei CCC extraepatici è diminuita negli ultimi anni, mentre quella dei CCC intraepatici sembra piuttosto in aumento [5]. Il pattern di crescita dei carcinomi può essere longitudinale lungo le vie biliari, ma anche verticale. Il pattern è per lo più diffuso, ma è stata descritta anche una crescita discontinua («skip lesions»). Una resezione R0 è notevolmente ostacolata dall'osservazione di un'invasione dei vasi linfatici così come di una crescita perineurale [6].

Tra i fattori di rischio per lo sviluppo di un CCC si annoverano le colangiti recidivanti (colelitiasi, colangite sclerosante primitiva), le cisti delle vie biliari, l'epatite cronica B e C, ma anche sostanze chimiche (per es. diossine, nitrosamine) e farmaci (per es. isoniazide, metildopa), laddove la colangite sclerosante primitiva e le cisti delle vie biliari rappresentano i fattori scatenanti più frequenti [7]. Nell'area asiatica anche le infezioni parassitarie svolgono un ruolo nella carcinogenesi (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis).

Diagnostica

Già in caso di sospetto di colangiocarcinoma è necessario un approccio diagnostico interdisciplinare coordinato in funzione dell'obiettivo terapeutico. Tale coordinamento dovrebbe avvenire attraverso una presentazione precoce in un tumor board già in caso di sospetto.

I passaggi diagnostici sono già stati illustrati nell'ambito del «Perioperative Management» del contributo didattico, pertanto qui viene fornita solo una breve panoramica:

La MRCP è più adatta a descrivere l'estensione del tumore rispetto alla ERCP, ma tende a un "understaging" [8]. La MRCP dovrebbe essere eseguita prima di una decompressione della colestasi (ERCP/PTCD [colangiodrenaggio transepatico percutaneo]) a causa di un conseguente collasso del sistema duttale.

Una PET-TC è stata valutata da diversi gruppi di lavoro, ma non fornisce un guadagno informativo sostanziale per la maggior parte dei pazienti [9].

La TC trifasica ad alta risoluzione consente una buona valutazione dell'anatomia individuale e di possibili infiltrazioni vascolari ilari nel sistema portale venoso e arterioso. Può inoltre servire per una pianificazione chirurgica virtuale (vascolarizzazione del fegato -> strategia di resezione, volumetria relativamente accurata del fegato residuo [10]).

Decompressione preoperatoria delle vie biliari

Per la decompressione delle vie biliari congeste sono disponibili la ERCP con posizionamento di stent e la PTCD. Il vantaggio della ERCP è la possibilità di eseguire una biopsia (che tuttavia raramente ha successo). Gli svantaggi comprendono la contaminazione batterica fino alle vie biliari intraepatiche con aumento dei tassi di complicanze infettive, nonché la potenziale disseminazione di cellule tumorali durante la rimozione intraoperatoria dello stent. Una disseminazione di cellule tumorali nel senso di impianti o di una maggiore comparsa di metastasi epatiche è stata tuttavia postulata anche per la PTCD [11].

Se sia utile un drenaggio del sistema delle vie biliari è oggetto di discussione controversa [3, 12 – 15]. In presenza di colestasi la disfunzione epatica aumenta, il che è responsabile di un incremento della morbilità e mortalità postoperatoria [4, 11]. Gli stent dovrebbero in linea di principio essere evitati, ma per questo motivo sono spesso inevitabili. La diagnostica per immagini necessaria per chiarire la resecabilità dovrebbe essere completata prima del posizionamento dello stent. Uno stent in situ complica la valutazione intraoperatoria della resecabilità.

Valutazione della resecabilità

Poiché l'estensione longitudinale intraduttale del tumore non è valutabile in modo affidabile preoperatoriamente con alcuna metodica, la valutazione della resecabilità e la pianificazione di un'adeguata strategia di resezione risultano problematiche. Anche la combinazione di diverse misure diagnostiche porta non di rado a una frequente sovrastima dell'estensione prossimale, cosicché la reale resecabilità può essere determinata solo mediante un'esplorazione chirurgica. Ciò significa che un tumore classificato come Bismuth IV non è inoperabile a priori [7, 16]. Anche un interessamento linfonodale locoregionale non costituisce una controindicazione alla resezione [9, 10]. Per i carcinomi delle vie biliari periilari deve pertanto essere accettato, nonostante un'ampia diagnostica preoperatoria, un elevato tasso di esplorazione [8, 11, 17].

La laparoscopia diagnostica viene eseguita di routine da molti gruppi di lavoro per escludere metastasi epatiche e una carcinosi peritoneale, ma è poco adatta alla valutazione della resecabilità [5, 10, 18].

Criteri di irresecabilità

Oltre alle controindicazioni generali, le metastasi a distanza, l'ascite maligna e le epatopatie avanzate, in particolare la colangite sclerosante primitiva avanzata, rappresentano controindicazioni all'intervento chirurgico. Anche l'infiltrazione tumorale locale può portare all'inoperabilità, ad es. in caso di infiltrazione vascolare bilaterale o di infiltrazione del tronco arterioso principale oppure di estesa invasione tumorale del sistema biliare unilateralmente con concomitante atrofia o occlusione vascolare controlaterale. Nei casi in cui siano coinvolti entrambi i rami della vena porta o in cui il dotto biliare sia interessato controlateralmente all'invasione della vena porta, la resezione è esclusa [19, 20, 21].

Un coinvolgimento linfonodale locoregionale (ilo, tronco celiaco) non costituisce una controindicazione alla resezione [9, 10]. In caso di volume epatico residuo insufficiente con il rischio di una small-for-size syndrome e di una rigenerazione inadeguata del fegato residuo, in particolare quando si scende al di sotto della soglia critica del 25-30% di fegato residuo, può essere eseguita un'embolizzazione portale ipsilaterale per indurre l'ipertrofia dei segmenti controlaterali [11, 22].

Valutazione del futuro fegato residuo

In presenza di parenchima epatico sano, il fegato residuo dopo la resezione (FLR, future liver remnant) dovrebbe essere > 25 - 30%, mentre in un organo precedentemente danneggiato > 40% [23]. Pertanto, prima di resezioni epatiche estese dovrebbe essere eseguita di routine un'analisi volumetrica TC. Uno svantaggio della volumetria TC è la mancata considerazione delle caratteristiche individuali del paziente, e la tecnica è inoltre soggetta a errori [24]. Per questo motivo dovrebbe essere effettuata anche una determinazione della capacità funzionale epatica (ad es. test LiMAx, test di eliminazione del verde di indocianina (ICG)). La combinazione con una resezione virtuale consente di calcolare la funzione epatica residua e migliora così i risultati postoperatori [25].

Condizionamento del fegato

Per l'induzione dell'ipertrofia del futuro fegato residuo nelle resezioni epatiche in più tempi sono disponibili diverse tecniche: la legatura portale chirurgica (PVL), l'embolizzazione portale radiologica (PVE) e la combinazione di occlusione portale e split in situ (ALPPS, "associating liver partition with portal vein ligation").

Una metanalisi mostra che l'ALPPS, sebbene sia associata a una maggiore ipertrofia del fegato residuo e a un più alto tasso di completamento del secondo tempo della resezione epatica, è tuttavia associata anche a una morbilità e mortalità nettamente aumentate. Nel complesso, l'evidenza riguardo alla migliore tecnica per l'induzione dell'ipertrofia nelle resezioni epatiche in più tempi è molto scarsa. I tassi di mortalità del 12% e oltre dopo ALPPS dimostrano che l'indicazione all'ALPPS deve essere posta in modo molto rigoroso [26]. Sui risultati oncologici a lungo termine delle diverse procedure, quale importante criterio di valutazione, non esistono quasi dati.

Strategie di resezione

In generale, nelle resezioni dei tumori epatici primari vengono utilizzate tutte le possibilità tecniche della chirurgia epatica, tenendo conto della capacità funzionale residua del fegato [27 – 30]. Nei tumori periilari lo spettro va dalla resezione locale delle vie biliari con resezione intraepatica delle vie biliari, passando per la mesoepatectomia come resezione ilare locale del parenchima epatico, fino alle emiepatectomie sinistra (segmenti II–V, VIII+I) o destra (segmenti IV–VIII+I). Per motivi di radicalità, la resezione include sempre il lobo caudato (segmento I), poiché le sue brevi vie biliari drenano nella biforcazione epatica infiltrata dal tumore ed è probabile una crescita tumorale verso il segmento I [32]. Per motivi di radicalità viene di norma favorita un'emiepatectomia destra estesa [33]. La ricostruzione biliare viene eseguita mediante epaticodigiunostomia secondo Roux-en-Y.

Mesoepatectomia

La resezione isolata della "parte centrale del fegato" per il trattamento dei tumori epatici centrali è stata già descritta nel 1972 [37]. In questa procedura di resezione, denominata mesoepatectomia, vengono rimossi soltanto i segmenti epatici centrali IVa+b, V, VIII + I, il che comporta una perdita di parenchima inferiore del 15 – 35 % rispetto a una resezione epatica estesa, riducendo così il rischio di insufficienza epatica postoperatoria [37]. Nonostante questo vantaggio, la mesoepatectomia non ha trovato ampia applicazione, il che è probabilmente dovuto anche all'impegno tecnico-operatorio talvolta considerevole [38 – 43]. Un ulteriore svantaggio è rappresentato dalle superfici di resezione nettamente più ampie nella mesoepatectomia, con corrispondenti rischi di sviluppo di fistole biliari, emorragie e necrosi del parenchima [42]. La mesoepatectomia rappresenta pertanto un'alternativa alla resezione epatica estesa, che dovrebbe essere valutata caso per caso.

Linfoadenectomia

Per la resezione dei tumori epatobiliari viene prevalentemente richiesta una linfoadenectomia, sebbene la base di dati a sostegno sia debole. Poiché il drenaggio linfatico del fegato è molto complesso e variabile, per i tumori epatici manca finora anche una standardizzazione della linfoadenectomia. In diversi lavori si è potuto dimostrare che l'evidenza di metastasi linfonodali ha un impatto negativo sulla prognosi dei tumori del fegato (incluse le metastasi epatiche), del pancreas e delle vie biliari [34, 35]. Oltre al numero complessivo dei linfonodi coinvolti, anche il rapporto tra linfonodi coinvolti ed esaminati (rapporto linfonodale) sembra possedere un significato prognostico, almeno nel carcinoma delle vie biliari intraepatico (ICC) e periilare (PHCC).

Ciononostante, vi è consenso sul fatto che in una linfoadenectomia debba sempre essere incluso l'ilo epatico. Rimane tuttavia incertezza su quanto "aggressivamente" debba essere eseguita la dissezione del tessuto linfatico e connettivo nell'ilo epatico.

In caso di cirrosi epatica, la linfoadenectomia ilare si associa a una maggiore morbilità: sanguinamenti venosi in seguito a congestione portale, frequenti complicanze respiratorie o cardiovascolari, infezioni della ferita e intra-addominali [36]. Occasionalmente si verificano anche marcate perdite linfatiche o un massivo sviluppo di ascite nel decorso postoperatorio. A causa dei molteplici rischi postoperatori, in caso di cirrosi epatica è necessaria una valutazione molto precisa tra il vantaggio e il rischio di una linfoadenectomia.

Fattori prognostici e sopravvivenza a lungo termine dopo l'intervento

Sebbene la terapia dei tumori di Klatskin sia migliorata nel corso degli anni, la prognosi rimane sfavorevole. L'unica terapia disponibile ed efficace con prospettiva di guarigione è la resezione tumorale [44, 45, 46]. Solo la resezione R0 offre la possibilità di sopravvivenza a lungo termine e di guarigione [47]. Tuttavia, un'infiltrazione tumorale locale e/o una metastatizzazione sono già presenti in oltre il 50 % dei casi al momento della diagnosi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è compreso tra il 22 e il 40 % in caso di resezione tumorale e di circa il 52 % in caso di resezione R0 [48].

I margini di resezione infiltrati dal tumore e le metastasi linfonodali sono i più importanti fattori prognostici negativi e si associano a una ridotta sopravvivenza nel colangiocarcinoma perilare. Inoltre, un'invasione perineurale, un grado di differenziazione tumorale medio o scarso nonché stadi T più elevati sono associati a una prognosi sfavorevole [49]. Ulteriori fattori di influenza negativi sono la necessità di trasfusioni di sangue [17, 50] e un aumento della bilirubina > 3 mg/dl [51]. Sono state pubblicate tecniche particolari che possono offrire un vantaggio di sopravvivenza, come ad esempio le resezioni ilari en-bloc o vascolari [17, 33].

Per ottenere una resezione tumorale completa sono indicate una dissezione linfonodale perilare, una resezione delle vie biliari extraepatiche in combinazione con una resezione parziale del fegato nonché, se necessario, un'impegnativa resezione vascolare. Questo approccio comporta un tasso di mortalità fino al 19 % e un tasso di complicanze del 14 – 76 % [11]. In combinazione con la resezione del lobo caudato (segmento I), questa strategia di resezione comporta un netto vantaggio di sopravvivenza [52, 53, 54]. Il motivo è che l'esame istologico del lobo caudato rivela in un gran numero di casi un'infiltrazione tumorale [55]. Si raccomanda pertanto di eseguire la resezione del lobo caudato nell'ambito dell'intervento principale a partire da uno stadio Bismuth-Corlette II [56].

Dopo una rigorosa selezione dei pazienti, per la terapia chirurgica curativa dei tumori perilari è disponibile anche il trapianto di fegato, che raggiunge tassi di sopravvivenza a 5 anni del 38 – 50 % [57, 58]. Le strategie neoadiuvanti (chemioterapia, radioterapia) raggiungono tassi fino al 65 % [59].