Kanıtlar - Klatskin tümöründe santral karaciğer rezeksiyonu (mezohepatektomi)

Santral safra yolu karsinomu (Klatskin tümörü)

Perihiler kolanjiyokarsinom olarak da bilinen ve ilk tanımlayanın adıyla Klatskin tümörü olarak adlandırılan santral safra yolu karsinomu, kolanjiyoselüler karsinomlar (CCC; [1,2]) grubuna dahildir. CCC'ler intra- ve ekstrahepatik safra yollarının epitel hücrelerinden köken alır; buna göre intra- ve ekstrahepatik CCC'ler ayırt edilir. İntrahepatik CCC'ler küçük safra kanallarından ya da bifürkasyonun proksimalinde sağ veya sol safra yolu sisteminin büyük kanallarından köken alır. Ekstrahepatik CCC'ler bifürkasyonla başlar.

Kökenine (intra- veya ekstrahepatik) bakılmaksızın, santral safra yolu çatalını infiltre eden safra yolu karsinomları perihiler CCC'ler olarak adlandırılır. Tüm CCC'lerin %50'si perihiler, %40'ı distal ekstrahepatik ve %10'u intrahepatik tümörlerdir [3]. Tümörlerin çoğunluğu adenokarsinomdur (%90); geri kalan tümörler ağırlıklı olarak yassı hücreli karsinomlardır.

Perihiler CCC'ler anatomik tutulum paternlerine göre Bismuth-Corlette sınıflamasıyla sınıflandırılır [4]. Ancak bu sınıflama yalnızca safra yolu sistemindeki tutulumun boyuna yayılımını dikkate alır; damar ve parankim infiltrasyonları göz önünde bulundurulmaz. Boyuna yayılım, rezektabilite veya prognozun değerlendirilmesi için yeterli olmadığından, bu ancak kontrastlı kesitsel görüntüleme (BT / MRG) ile kombine edilerek değerlendirilebilir.

Perihiler/Klatskin tümörleri: Bismuth-Corlette'e göre sınıflama

CCC'ler nadirdir; insidans 100.000 kişide 1 ila 2 vakadır. Ekstrahepatik CCC'lerin insidansı son yıllarda azalmışken, intrahepatik CCC'lerin insidansı daha çok artıyor gibi görünmektedir [5]. Karsinomların büyüme paterni safra yolları boyunca longitudinal olabildiği gibi vertikal de olabilir. Patern genellikle diffüzdür, ancak diskontinü büyüme de tanımlanmıştır ("skip lezyonları"). Lenfatik damar invazyonu ile perinöral büyümenin gözlenmesi, R0 rezeksiyonu belirgin ölçüde zorlaştırır [6].

CCC gelişimi için risk faktörleri arasında tekrarlayan kolanjitler (kolelitiazis, primer sklerozan kolanjit), safra yolu kistleri, kronik hepatit B ve C'nin yanı sıra kimyasallar (ör. dioksinler, nitrozaminler) ve ilaçlar (ör. izoniazid, metildopa) yer alır; bunlar içinde en sık tetikleyiciler primer sklerozan kolanjit ve safra yolu kistleridir [7]. Asya bölgesinde parazitik enfeksiyonlar da karsinogenezde rol oynar (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis).

Tanı

Kolanjiyokarsinom şüphesi durumunda bile, tedavi hedefine bağlı olarak interdisipliner biçimde koordine edilmiş bir tanısal yaklaşım gereklidir. Bu koordinasyon, şüphe durumunda dahi erken dönemde bir tümör konseyinde (tumor board) sunum ile sağlanmalıdır.

Tanısal adımlar, bu öğretim katkısının „Perioperatif Yönetim“ bölümünde zaten ayrıntılandırılmıştır; bu nedenle burada yalnızca kısa bir genel bakış sunulmaktadır:

MRCP, tümörün yaygınlığını tanımlamada ERCP'ye göre daha uygundur, ancak „understaging“ (düşük evreleme) eğilimindedir [8]. MRCP, kanal sisteminin bunu izleyen kollapsı nedeniyle kolestazın giderilmesinden (ERCP/PTKD [perkütan transhepatik kolanjiyodrenaj]) önce yapılmalıdır.

PET-BT birçok çalışma grubu tarafından değerlendirilmiştir, ancak hastaların çoğu için önemli bir ek bilgi sağlamaz [9].

Trifazik yüksek çözünürlüklü BT, bireysel anatomi ve portal venöz ile arteriyel sistemdeki olası hiler damar infiltrasyonları hakkında iyi bir değerlendirme sağlar. Ayrıca sanal ameliyat planlamasına da hizmet edebilir (karaciğer vaskülarizasyonu -> rezeksiyon stratejisi, kalan karaciğerin görece kesin volumetrisi [10]).

Safra Yollarının Ameliyat Öncesi Dekompresyonu

Tıkanmış safra yollarının dekompresyonu için stent yerleştirilmesiyle birlikte ERCP ve PTCD kullanılabilir. ERCP'nin avantajı biyopsi olanağıdır (ancak nadiren başarılıdır). Dezavantajları ise intrahepatik safra yollarına kadar uzanan bakteriyel kontaminasyon nedeniyle enfeksiyöz komplikasyon oranlarının artması ve intraoperatif stent çıkarılması sırasında potansiyel tümör hücresi yayılımıdır. Ancak implantasyon veya karaciğer metastazlarının sık görülmesi anlamında tümör hücresi yayılımı PTCD için de öne sürülmüştür [11].

Safra yolu sisteminin drenajının yararlı olup olmadığı tartışmalıdır [3, 12 – 15]. Kolestaz altında karaciğer disfonksiyonu artar ve bu da ameliyat sonrası morbidite ve mortalitenin artmasından sorumludur [4, 11]. Stentlerden prensip olarak kaçınılmalıdır, ancak bu nedenle çoğu zaman kaçınılmazdır. Rezektabilitenin netleştirilmesi için gerekli olan görüntüleme, stent yerleştirilmeden önce tamamlanmış olmalıdır. Yerinde bulunan bir stent, rezektabilitenin intraoperatif değerlendirilmesini zorlaştırır.

Rezektabilitenin değerlendirilmesi

Tümörün intraduktal boyuna uzanımı ameliyat öncesinde hiçbir yöntemle güvenilir biçimde değerlendirilemediğinden, rezektabilitenin değerlendirilmesi ve uygun bir rezeksiyon stratejisinin planlanması sorunludur. Farklı tanısal yöntemlerin kombinasyonu da nadiren proksimal uzanımın sıklıkla fazla tahmin edilmesine yol açar, öyle ki gerçek rezektabilite ancak cerrahi eksplorasyon ile belirlenebilir. Bu, Bismuth IV olarak sınıflandırılan bir tümörün baştan inoperabl olmadığı anlamına gelir [7, 16]. Lokorejyonel lenf nodu tutulumu da rezeksiyon için bir kontrendikasyon oluşturmaz [9, 10]. Bu nedenle perihiler safra yolu karsinomlarında, kapsamlı ameliyat öncesi tanıya rağmen yüksek bir eksplorasyon oranı kabul edilmelidir [8, 11, 17].

Tanısal laparoskopi, karaciğer metastazlarının ve peritoneal karsinomatozisin dışlanması için birçok çalışma grubu tarafından rutin olarak uygulanmaktadır, ancak rezektabilitenin değerlendirilmesi için pek uygun değildir [5, 10, 18].

İrrezektabilite Kriterleri

Genel kontrendikasyonların yanı sıra uzak metastazlar, malign asit ve ilerlemiş karaciğer hastalıkları, özellikle ilerlemiş primer sklerozan kolanjit ameliyat için kontrendikasyon oluşturur. Lokal tümör infiltrasyonu da inoperabiliteye yol açabilir; örneğin bilateral vasküler infiltrasyon veya ana arter gövdesinin infiltrasyonu ya da safra yolu sisteminde tek taraflı yaygın tümör invazyonuyla birlikte kontralateral atrofi veya vasküler oklüzyon durumunda. Portal venin her iki dalının da tutulduğu veya portal ven invazyonuna kontralateral olarak safra yolunun eş zamanlı etkilendiği olgularda rezeksiyon dışlanır [19, 20, 21].

Lokorejyonel lenf nodu tutulumu (hilus, truncus coeliacus) rezeksiyon için kontrendikasyon oluşturmaz [9, 10]. Rezidü karaciğer hacmi yetersiz olduğunda, small-for-size sendromu riski ve rezidü karaciğerin yetersiz rejenerasyonu söz konusu olduğunda, özellikle %25-30'luk kritik rezidü karaciğer eşiğinin altına inildiğinde, kontralateral segmentlerin hipertrofisini indüklemek amacıyla ipsilateral portal ven embolizasyonu yapılabilir [11, 22].

Gelecekteki rezidü karaciğerin değerlendirilmesi

Sağlıklı karaciğer parankiminde, rezeksiyon sonrası rezidü karaciğer (FLR, future liver remnant) > %25 - 30 olmalıdır; hasarlı organda ise > %40 olmalıdır [23]. Bu nedenle, geniş karaciğer rezeksiyonlarından önce standart olarak BT volumetrik analiz yapılmalıdır. BT volumetrisinin dezavantajı, bireysel hasta özelliklerinin dikkate alınmamasıdır; ayrıca bu teknik hataya yatkındır [24]. Bu nedenle, ek olarak karaciğer fonksiyon kapasitesinin belirlenmesi yapılmalıdır (ör. LiMAx testi, indosiyanin yeşili (ICG) eliminasyon testi). Sanal rezeksiyon ile kombinasyon, rezidü karaciğer fonksiyonunun hesaplanmasına olanak tanır ve böylece postoperatif sonuçları iyileştirir [25].

Karaciğerin kondisyonlanması

Çok aşamalı karaciğer rezeksiyonlarında gelecekteki rezidü karaciğerin hipertrofisini indüklemek için cerrahi portal ven ligasyonu (PVL), radyolojik portal ven embolizasyonu (PVE) ve portal ven kapatılması ile in-situ split kombinasyonu (ALPPS, "associating liver partition with portal vein ligation") gibi çeşitli teknikler mevcuttur.

Bir meta-analiz, ALPPS'in rezidü karaciğerde daha güçlü hipertrofi ve karaciğer rezeksiyonunun 2. adımının daha yüksek tamamlanma oranı ile ilişkili olmakla birlikte, belirgin şekilde artmış morbidite ve mortalite ile de ilişkili olduğunu göstermektedir. Genel olarak, çok aşamalı karaciğer rezeksiyonlarında hipertrofi indüksiyonu için en iyi teknik konusundaki kanıt düzeyi oldukça yetersizdir. ALPPS sonrası %12 ve daha yüksek mortalite oranları, ALPPS endikasyonunun çok sıkı konulması gerektiğini göstermektedir [26]. Önemli bir hedef kriter olarak çeşitli yöntemlerin onkolojik uzun dönem sonuçlarına ilişkin neredeyse hiç veri bulunmamaktadır.

Rezeksiyon stratejileri

Primer karaciğer tümörlerinin rezeksiyonlarında genel olarak, karaciğerin fonksiyonel rezidü kapasitesi göz önünde bulundurularak karaciğer cerrahisinin tüm teknik olanaklarından yararlanılır [27 – 30]. Perihiler tümörlerde bu yelpaze, intrahepatik safra yolu rezeksiyonu ile safra yollarının lokal rezeksiyonundan, karaciğer parenkiminin lokal hiler rezeksiyonu olarak mezohepatektomiye, sol (segment II–V, VIII+I) veya sağ (segment IV–VIII+I) hemihepatektomilere kadar uzanır. Radikalite nedeniyle rezeksiyon, kural olarak lobus caudatus'u (segment I) da içine alır; çünkü bunun kısa safra yolları tümör infiltrasyonlu hepatik çatala drene olur ve segment I yönünde tümör büyümesi olasıdır [32]. Radikalite nedeniyle genellikle genişletilmiş sağ hemihepatektomi tercih edilir [33]. Biliyer rekonstrüksiyon Roux-en-Y hepatojejunostomi ile gerçekleştirilir.

Mezohepatektomi

Santral karaciğer tümörlerinin tedavisi için yalnızca "karaciğer ortasının" rezeksiyonu daha 1972 yılında tanımlanmıştır [37]. Mezohepatektomi olarak adlandırılan bu rezeksiyon yönteminde yalnızca santral karaciğer segmentleri IVa+b, V, VIII + I çıkarılır; bu da genişletilmiş karaciğer rezeksiyonuna kıyasla %15 – 35 daha az parenkim kaybına yol açar ve böylece postoperatif karaciğer yetmezliği riskini azaltır [37]. Bu avantaja rağmen mezohepatektomi yaygın uygulama alanı bulamamıştır; bunun nedeni büyük olasılıkla kısmen önemli düzeydeki cerrahi teknik zorluktur [38 – 43]. Bir diğer dezavantaj, mezohepatektomideki belirgin şekilde daha büyük rezeksiyon yüzeyleri ve buna bağlı olarak safra fistülü, kanama ve parenkim nekrozu gelişimine ilişkin risklerdir [42]. Bu nedenle mezohepatektomi, tek tek olgularda tartışılması gereken, genişletilmiş karaciğer rezeksiyonuna bir alternatif oluşturur.

Lenfadenektomi

Hepatobiliyer tümörlerin rezeksiyonu için, bunun dayandığı veri düzeyi zayıf olsa da, ağırlıklı olarak bir lenfadenektomi talep edilmektedir. Karaciğerin lenf drenajı çok karmaşık ve değişken olduğundan, karaciğer tümörleri için lenfadenektominin standardizasyonu da şimdiye kadar bulunmamaktadır. Çeşitli çalışmalarda, lenf nodu metastazlarının saptanmasının karaciğer tümörlerinin (karaciğer metastazları dahil), pankreasın ve safra yollarının prognozu üzerinde olumsuz bir etkisi olduğu gösterilebilmiştir [34, 35]. Tutulan lenf nodlarının toplam sayısının yanı sıra, tutulan lenf nodlarının incelenenlere oranı (LN oranı) da en azından intrahepatik (ICC) ve perihiler safra yolu karsinomunda (PHCC) prognostik öneme sahip görünmektedir.

Yine de, bir lenfadenektomide her zaman karaciğer hilusunun da kapsanması gerektiği konusunda konsensüs vardır. Bununla birlikte, karaciğer hilusundaki lenf ve bağ dokusunun diseksiyonunun ne kadar "agresif" yapılması gerektiği konusunda belirsizlik bulunmaktadır.

Karaciğer sirozunda hiler lenfadenektomi artmış morbidite ile ilişkilidir: portal konjesyona bağlı venöz kanamalar, sık görülen solunumsal veya kardiyovasküler komplikasyonlar, yara ve intraabdominal enfeksiyonlar [36]. Ameliyat sonrası dönemde bazen belirgin lenf kaçakları veya masif asit gelişimi de görülür. Çok sayıda ameliyat sonrası risk nedeniyle, karaciğer sirozunda lenfadenektominin yarar ve riskleri arasında çok titiz bir değerlendirme yapılması gereklidir.

Ameliyat Sonrası Prognostik Faktörler ve Uzun Dönem Sağkalım

Klatskin tümörlerinin tedavisi yıllar içinde iyileşmiş olsa da prognoz halen kötüdür. Kür şansı sunan tek mevcut ve etkili tedavi tümör rezeksiyonudur [44, 45, 46]. Yalnızca R0 rezeksiyon uzun dönem sağkalım ve iyileşme şansı sunar [47]. Ancak lokal tümör infiltrasyonu ve/veya metastaz, tanı konulduğu anda vakaların %50'sinden fazlasında zaten mevcuttur. 5 yıllık sağkalım oranı, tümör rezeksiyonunda %22 – 40 arasında, R0 rezeksiyonunda ise yaklaşık %52'dir [48].

Tümörle infiltre rezeksiyon sınırları ve lenf nodu metastazları en önemli negatif prognostik faktörlerdir ve perihiler kolanjiyokarsinomda azalmış sağkalım ile ilişkilidir. Ayrıca perinöral invazyon, orta veya kötü tümör diferansiyasyonu ve daha yüksek dereceli T evreleri kötü prognoz ile ilişkilendirilir [49]. Diğer negatif etkileyen faktörler arasında kan transfüzyonu gereksinimi [17, 50] ve bilirubin yüksekliği > 3 mg/dl [51] yer alır. Örneğin hiler en-blok veya vasküler rezeksiyonlar gibi sağkalım avantajı sunabilecek özel teknikler yayımlanmıştır [17, 33].

Tam tümör rezeksiyonuna ulaşmak için perihiler lenf nodu diseksiyonu, karaciğerin kısmi rezeksiyonu ile kombine ekstrahepatik safra yolu rezeksiyonu ve gerektiğinde kapsamlı bir vasküler rezeksiyon endikedir. Bu yaklaşım %19'a varan mortalite oranına ve %14 – 76 arasında komplikasyon oranına yol açar [11]. Lobus caudatus (segment I) rezeksiyonu ile kombine edildiğinde, bu rezeksiyon stratejisi belirgin bir sağkalım avantajı sağlar [52, 53, 54]. Bunun nedeni, lobus caudatusun histolojik incelemesinin vakaların büyük bir kısmında tümör infiltrasyonu ortaya koymasıdır [55]. Bu nedenle Bismuth-Corlette evre II'den itibaren lobus caudatus rezeksiyonunun ana girişim kapsamında yapılması önerilir [56].

Titiz hasta seçiminden sonra, perihiler tümörlerin küratif cerrahi tedavisinde karaciğer transplantasyonu da bir seçenek olarak mevcuttur ve %38 – 50 arasında 5 yıllık sağkalım oranlarına ulaşır [57, 58]. Neoadjuvan stratejiler (kemo-, radyoterapi) %65'e varan oranlara ulaşır [59].