Evidenz - Zentrale Leberresektion (Mesohepatektomie) bei Klatskin-Tumor - Allgemein- und Viszeralchirurgie

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  • MVZ St. Marien Köln - Ärztliche Leiterin

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  • Zusammenfassung der Literatur

    Zentrales Gallengangskarzinom (Klatskin-Tumor)

    Das zentrale Gallengangskarzinom, auch perihiläres Cholangiokarzinom oder nach seinem Erstbeschreiber Klatskin-Tumor genannt, gehört zur Gruppe der cholangiozellulären Karzinome (CCC; [1,2]). CCCs entstehen aus den Epithelzellen der intra- und extrahepatischen Gallenwege, entsprechend werden intra- und extrahepatische CCCs unterschieden. Die intrahepatischen CCC entstehen aus den kleinen Gallengängen oder den großen Gängen des rechten oder linken Gallenwegsystems proximal der Bifurkation. Mit der Bifurkation beginnen die extrahepatischen CCCs.

    Unabhängig von ihrem Ursprung (intra- oder extrahepatisch) werden Gallengangskarzinome, die die zentrale Gallengangsgabel infiltrieren, als perihiläre CCCs bezeichnet. 50 % aller CCCs sind perihiläre, 40 % distal extrahepatische und 10 % intrahepatische Tumoren [3]. Die Mehrzahl der Tumoren sind Adenokarzinome (90 %), die restlichen Tumoren sind überwiegend Plattenepithelkarzinome.

    Perihiläre CCCs werden nach ihrem anatomischen Befallsmuster nach der Bismuth-Corlette-Klassifikation eingeteilt [4]. Die Klassifikation bezieht sich allerdings nur auf die Längsausdehnung der Manifestation im Gallenwegsystem, wohingegen Gefäß- und Parenchyminfiltrationen nicht berücksichtigt werden.  Die Längsausdehnung reicht aber für die Beurteilung der Resektabilität bzw. Prognose nicht aus, so dass diese nur in Kombination mit einer kontrastmittelbasierten Schnittbildgebung (CT / MRT) eingeschätzt werden kann.

    Perihiläre/Klatskin-Tumoren: Einteilung nach Bismuth-Corlette

    Typ

    Beschreibung

    I

    Tumor betrifft den Ductus hepaticus communis, nicht jedoch die Hepatikusgabel

    II

    Tumor befällt zusätzlich die Hepatikusgabel

    IIIa

    IIIb

    Tumor befällt Hepatikusgabel + rechten Hauptast

    Tumor befällt Hepatikusgabel + linken Hauptast

    IV

    Tumor befällt Hepatikusgabel + beide Hauptäste

    CCCs sind selten, die Inzidenz liegt bei 1 bis 2 Fällen/100.000 Einwohnern. Die Inzidenz der extrahepatischen CCCs hat in den letzen Jahren abgenommen, die der intrahepatischen CCCs scheint eher zu steigen [5]. Das Wachstumsmuster der Karzinome kann longitudinal entlang der Gallenwege, aber auch vertikal erfolgen. Meist ist das Muster diffus, es wurde aber auch ein diskontinuierliches Wachstum beschrieben („skip lesions“). Deutlich erschwert wird eine R0-Resektion durch die Beobachtung einer Lymphgefäßinvasion wie auch eines perineuralen Wachstums [6].

    Zu den Risikofaktoren für die Entstehung eines CCC zählen die rezidivierende Cholangitiden (Cholelithiasis, primär sklerosierende Cholangitis), Gallengangszysten, chronische Hepatitis B und C, aber auch Chemikalien (z. B. Dioxine, Nitrosamine) und Medikamente (z. B. Isoniazid, Methydopa), wobei die primär sklerosierende Cholangitis und Gallengangszysten die häufigsten Auslöser darstellen [7]. Im asiatischen Raum spielen auch parasitäre Infektionen eine Rolle in der Karzinogenese (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis).

    Diagnostik

    Bereits bei Verdacht auf ein Cholangiokarzinom ist ein interdisziplinär abgestimmtes diagnostisches Vorgehen in Abhängigkeit vom Therapieziel erforderlich. Diese Abstimmung sollte durch eine frühe Vorstellung in einem Tumorboard bereits im Verdachtsfall erfolgen.

    Die diagnostischen Schritte wurden bereits im Rahmen des „Perioperative Management“ des Lehrbeitrags ausgeführt, daher hier nur eine kurz gefasste Übersicht:

    Untersuchung

    Anmerkungen

    Körperliche Untersuchung

    Labor

    • Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Gerinnung, THS
    • Tumormarker CA 19-9, CEA
    • IgG4 zur DD. einer autoimmunen Cholangitis

    CT Thorax, Abdomen mit KM

    • Methode der 1. Wahl
    • Erfassung intra- und extrahepatischer TU-Manifestationen
    • vor geplanter Resektion zur Gefäßdarstellung

    MRT Abdomen (ggf. mit KM)

    • Methode der 1. Wahl zur Darstellung der Gallenwege und zur Erfassung der Tumorausbreitung

    Sonographie Abdomen

    • Ergänzung zu CT und MRT
    • häufig primäres Diagnoseverfahren

    EUS, Endosonographie

    • fakultativ zur Bestimmung des Lymphknotenstatus
    • ggf. diagnostisch bei abgrenzbarer Raumforderung entlang der extrahepatischen Gallenwege zur gezielten Biopsie

    ERCP + Bürstenzytologie/Feinnadelpunktion

    • ggf. zur zytologischen Sicherung
    • ggf. diagnostisch zur Klärung der Ausbreitung
    • therapeutisch bei Cholestase/Cholangitis
    • bei fehlender Fernmetastasierung ohne Cholangitis erst Rücksprache mit Chirurgen

    MRCP, Magnetresonanzcholangiopankreatikographie

    • insb.  bei Klatskin-Tumoren
    • fakultativ zur Ergänzung von CT und ERCP
    • bei perihilären Tumoren vor ERCP

    Staginglaparoskopie mit Histologie/Zytologie

    • fakultativ zur Therapieplanung bei resektablen Tumoren und V.a. Peritonealkarzinomatose

    LiMAx, Elastografie der Leber

    • Abklärung Leberfunktion  bzw. Leberfibrose/-zirrhose

    Volumetrie der Leber

    • zur Abschätzung der Restleber nach Resektion

    PET-CT

    • in Einzelfällen zu Diagnosesicherung und Staging

    Die MRCP ist bes­ser geeignet, das Ausmaß des Tumors zu beschreiben, als die ERCP, neigt jedoch zu einem „Understaging“ [8]. Die MRCP sollte vor einer Entlastung der Cholestase (ERCP/PTCD [perkutane transhepatische Cholangiodrainage]) aufgrund eines konsekutiven Kollapses des Gangsystems durchgeführt werden.

    Eine PET-CT wurde durch mehrere Arbeitsgruppen evaluiert, bringt aber keinen wesentlichen In­formationsgewinn für die meisten Patienten [9].

    Die triphasische hochauflösende CT ermöglicht eine gute Aussage bezüglich der individuellen Anatomie und möglicher hilärer Gefäßinfiltrationen im portalvenösen und arteriellen System. Auch kann sie einer virtuellen Operationsplanung dienen (Vaskularisation der Leber -> Resektionsstrategie, relativ genaue Volumetrie der Restleber [10]).

    Präoperative Entlastung der Gallenwege

    Zur Entlastung gestauter Gallenwege stehen ERCP mit Stenteinlage und PTCD zur Verfügung. Vorteil der ERCP ist die Möglichkeit zur Biopsie (allerdings selten erfolgreich). Nachteile sind die bakterielle Kontamination bis in die intrahepatischen Gallenwege mit Erhöhung der infektiösen Komplikationsraten wie auch die potentielle Tumorzellverschleppung bei der intraoperativen Stententfernung. Eine Tumorzellverschleppung im Sinne von Implantationen bzw. gehäuftem Auftreten von Lebermetastasen wurde allerdings auch für die PTCD postuliert [11].

    Ob eine Drainage des Gallengangsystems sinnvoll ist, wird kontrovers diskutiert [3, 12 – 15]. Unter der Cholestase nimmt die Dysfunktion der Leber zu, was zu einer erhöhten postoperativen Morbidität und Mortalität verantwortlich ist [4, 11]. Stents sollten prinzipiell vermieden werden, sind aus diesem Grund aber häufig unvermeidbar. Die notwendige Bildgebung zur Klärung der Resektabilität sollte vor der Stenteinlage abgeschlossen sein. Ein liegender Stent erschwert die intraoperative Beurteilung der Resektabilität.

    Resektabilitätseinschätzung

    Da die intraduktale Längenausdehnung des Tumors präoperativ durch kein Verfahren zuverlässig beurteilbar ist, sind die Einschätzung der Resektabilität und die Planung einer geeigneten Resektionsstrategie problematisch. Auch die Kombination verschiedener diagnostischer Maßnahmen führt nicht selten dazu, dass die proximale Ausdehnung häufig überschätzt wird, so dass die wirkliche Resektabilität erst durch eine operative Exploration ermittelt werden kann. Das bedeutet, dass ein als Bismuth IV klassifizierter Tumor nicht von vornhinein inoperabel ist [7, 16]. Auch ein lokoregionärer Lymphknotenbefall stellt keine Kontraindikation zur Resektion dar [9, 10]. Für die perihilären Gallengangskarzinome muss daher trotz ausgedehnter präoperativer Diagnostik eine hohe Explorationsrate akzeptiert werden [8, 11, 17].

    Die diagnostische Laparoskopie wird von vielen Arbeitsgruppen routinemäßig durchgeführt zum Ausschluss von Lebermetas­tasen und einer Peritonealkarzinose, ist aber für die Einschätzung der Resektabilität wenig geeignet [5, 10, 18].

    Kriterien der Irresektabilität

    Neben allgemeinen Kontraindikationen stellen Fernmetastasen, maligner Aszites und fortgeschrittene Lebererkrankungen, insbesondere die fortgeschrittene primär sklerosierende Cholangitis Kontraindikationen zur Operation dar. Auch die lokale Tumorinfiltration kann zur Inoperabilität führen, z. B. bei bilateraler Gefäßinfiltration bzw. Infiltration des Arterienhauptstamms oder ausgedehnter Tumorinvasion im Gallengangsystem einseitig mit gleichzeitiger Atrophie bzw. Gefäßverschluss kontralateral. In Fällen, in denen beide Äste der Pfortader beteiligt sind oder kontralateral zur Pfortaderinvasion gleichzeitig der Gallengang betroffen ist, ist eine Resektion ausgeschlossen [19, 20, 21].

    Ein lokoregionärer Lymphknotenbefall (Hilus, Truncus coeliacus) stellt keine Kontraindikation zur Resektion dar [9, 10]. Bei nicht ausreichendem Restlebervolumen mit der Gefahr eines small-for-size-Syndroms und einer ungenügenden Regeneration der Restleber kann insbesondere bei Unterschreiten der kritischen Schwelle von 25-30 % Restleber eine ipsilaterale Pfortaderembolisation zur Hypertrophieinduktion der kontralateralen Segmente durchgeführt werden [11, 22].

    Beurteilung der zukünftigen Restleber

    Bei gesundem Leberparenchym sollte die Restleber nach Resektion (FLR, future liver remnant) > 25 - 30 % betragen, bei vorgeschädigtem Organ > 40 % [23]. Daher sollte vor ausgedehnten Leberresektionen eine CT-volumetrische Analyse standardmäßig durchgeführt werden. Nachteilig ist bei der CT-Volumetrie die fehlende Berücksichtigung individueller Patientenmerkmale, auch ist die Technik fehleranfällig [24]. Daher sollte zusätzlich eine Bestimmung der Leberfunktionskapazität erfolgen (z. B. LiMAx-Test, Indocyaningrün(ICG)-Eliminationstest). Die Kombination mit einer virtuellen Resektion ermöglicht die Berechnung der Leberrestfunktion und verbessert so die postoperativen Ergebnisse [25].

    Konditionierung der Leber

    Zur Induktion der Hypertrophie der zukünftigen Restleber bei mehrzeitigen Leberresektionen stehen mit der chirurgischen Pfortaderligatur (PVL), der radiologischen Pfortaderembolisation (PVE) und der Kombination aus Pfortaderverschluss und In-situ-Split (ALPPS, „associating liver partition with portal vein ligation“) mehrere Techniken zur Verfügung.

    Eine Metaanalyse zeigt, dass ALPPS zwar mit einer stärkeren Hypertrophie der Restleber und mit einer höheren Komplettierungsrate des 2. Schrittes der Leberresektion assoziiert, jedoch auch mit einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden ist. Insgesamt ist die Evidenzlage bezüglich der besten Technik zur Hypertrophieinduktion bei mehrzeitigen Leberresektionen sehr dürftig. Die Mortalitätsraten von 12 % und mehr nach ALPPS zeigen, dass die Indikation für die ALPPS sehr streng gestellt werden muss [26]. Zu den onkologischen Langzeitergebnissen der verschiedenen Verfahren als wichtigem Zielkriterium gibt es fast keine Daten.

    Resektionsstrategien

    Generell werden bei Resektionen primärer Lebertumoren alle technischen Möglichkeiten der Leberchirurgie unter Berücksichtigung der funktionellen Restkapazität der Leber genutzt [27 – 30]. Bei den perihilären Tumoren reicht das Spektrum von der lokalen Resektion der Gallenwege mit intrahepatischer Gallenwegsresektion über die Mesohepatektomie als lokale hiläre Resektion des Leberparenchyms zu Hemihepatektomien links (Segmente II–V, VIII+I) bzw. rechts (Segmente IV–VIII+I). Die Resektion bezieht aus Radikalitätsgründen den Lobus caudatus (Segment I) grundsätzlich mit ein, da dessen kurze Gallenwege in die tumorinfiltrierte Hepatikusgabel drainieren und ein Tumorwachstum Richtung Segment I wahrscheinlich ist [32]. Aus Radikalitätsgründen wird in der Regel eine erweiterte Hemihepatektomie rechts favorisiert [33]. Die biliäre Rekonstruktion erfolgt mittels Roux-en-Y-Hepatojejunostomie.

    Mesohepatektomie

    Die alleinige Resektion der „Lebermitte“ zur Therapie zentraler Lebertumore wurde bereits 1972 beschrieben [37]. Bei diesem als Mesohepatektomie bezeichneten Resektionsverfahren  werden lediglich die zentralen Lebersegmente IVa+b, V, VIII + I entfernt, was zu 15 – 35 % weniger Parenchymverlust im Vergleich zu einer erweiterten Leberresektion führt und somit das Risiko einer postoperativen Leberversagens verringert [37]. Trotz dieses Vorteils hat die Mesohepatektomie keine breite Anwendung gefunden, was nicht zuletzt an dem teilweise erheblichen operationstechnischen Aufwand liegen dürfte [38 – 43]. Ein weiterer Nachteil sind die deutlich größeren Resektionsflächen bei der Mesohepatektomie mit entsprechenden Gefahren für die Entwicklung von Gallefisteln, Blutungen und Parenchymnekrosen [42]. Die Mesohepatektomie stellt daher eine Alternative zur erweiterten Leberresektion dar, die im Einzelfall diskutiert werden sollte.

    Lymphadenektomie

    Für die Resektion hepatobiliärer Tumoren wird überwiegend eine Lymphadenektomie gefordert, obwohl die hierfür zugrunde liegende Datenlage schwach ist. Da der Lymphabstrom der Leber sehr komplex und variabel ist, fehlt für Lebertumoren bislang auch eine Standardisierung der Lymphadenektomie. In verschiedenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass der Nachweis von LK-Metastasen einen negativen Einfluss auf die Prognose von Tumoren der Leber (inklusive Lebermetastasen), des Pankreas und der Gallenwege hat [34, 35].  Neben der Gesamtanzahl der befallenen Lymphknoten scheint auch das Verhältnis befallener zu untersuchten LK (LK-Ratio) zumindest beim intrahepatischen (ICC) und perihilären Gallengangskarzinom (PHCC) prognostische Bedeutung zu besitzen.

    Dennoch ist es Konsens, dass bei einer Lymphadenektomie immer der Leberhilus miterfasst werden sollte. Unklarheit besteht jedoch, wie „aggressiv“ die Dissektion des Lymph- und Bindegewebes im Leberhilus vorgenommen werden soll.

    Bei Leberzirrhose geht eine hiläre Lymphadenektomie mit einer erhöhten Morbidität einher:  venöse Blutungen infolge portaler Stauung, häufige respiratorische oder kardiovaskuläre Komplikationen, Wund- und intraabdominelle Infektionen [36]. Gelegentlich kommen auch ausgeprägte Lymphleckagen oder massive Aszitesentwicklung im postoperativen Verlauf vor. Aufgrund der vielfältigen postoperativen Risiken ist bei Leberzirrhose eine sehr exakte Abwägung zwischen Vorteil und Risiko einer Lymphadenektomie notwendig.

    Prognostische Faktoren und Langzeitüberleben nach Operation

    Obwohl sich die Therapie der Klatskin-Tumoren im Laufe der Jahre verbessert hat, ist die Prognose weiterhin schlecht. Die einzig verfügbare und effektive Therapie mit Aussicht auf Kuration ist die Tumorresektion [44, 45, 46]. Nur die R0-Resektion bietet die Chance auf Langzeitüberleben und Heilung [47]. Lokale Tumorinfiltration und/oder Metastasierung sind jedoch schon in über 50 % der Fälle zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vorhanden. Die 5-Jahresüberlebensate liegt bei Tumorresektion zwischen 22 – 40 % und bei R0-Resektion bei ca. 52 % [48].

    Tumorinfiltrierte Resektionsränder und LK-Metastasen sind die wichtigsten negativen Prognosefaktoren und gehen mit einem reduzierten Überleben beim perihilären Cholangiokarzinom einher. Weiterhin werden eine perineurale Invasion, mittelgradige oder schlechte Tumordifferenzierung sowie höhergradige T-Stadien mit einer schlechten Prognose assoziiert [49]. Weitere negative Einflussfaktoren sind die Notwendigkeit von Bluttransfusionen [17, 50] und eine Bilirubinerhöhung > 3 mg/dl [51]. Es wurden spezielle Techniken publiziert, die einen Überlebensvorteil bieten können wie z. B. die hiläre en-bloc- oder vaskuläre Resektionen [17, 33].

    Um eine komplette Tumorresektion zu erreichen, sind eine perihiläre LK-Dissektion, extrahepatische Gallengangsresektion in Kombination mit Leberteilresektion sowie ggf. eine aufwendige Gefäßresektion indiziert. Dieser Ansatz führt zu einer Mortalitätsrate von bis zu 19 % und zu einer Komplikationsrate von 14 – 76 % [11]. In Kombination mit der Resektion des Lobus caudatus (Segment I) führt diese Resektionsstrategie zu einem deutlichen Überlebensvorteil [52, 53, 54]. Hintergrund ist, dass die histologische Aufarbeitung des Lobus caudatus in einer Vielzahl der Fälle eine Tumorinfiltration ergibt [55]. Es wird daher empfohlen, ab einem Bismuth-Corlette-Stadium II die Lobus-caudatus-Resektion im Rahmen des Haupteingriffs durchzuführen [56].

    Nach strenger Patientenselektion steht zur kurativen chirurgischen Therapie perihilärer Tumoren auch die Lebertransplantation zur Verfügung, die auf 5-Jahres-Überlebensraten von 38 – 50 % kommt [57, 58]. Neoadjuvante Strategien (Chemo-, Radiotherapie) kommen auf Raten von bis zu 65 % [59].

  • Aktuell laufende Studien zu diesem Thema

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     „European Society for MedicalOncology“ (ESMO):

    Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up

     „British Society of Gastroenterology“ (BSG):

    Guidelines for the diagnosis an treatment of cholangiocarcinoma: an update

     „Japanese Society of Hepato‐Biliary‐Pancreatic Surgery“:

    Clinical practice guidelines for the management of biliary tract cancers 2015: the 2nd English edition

    Es existieren derzeit keine deutschen Leitlinien zum intrahepatischen Cholangiokarzinom.

  • Literatursuche

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