Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont relativement rares, représentant environ 1 % de l'ensemble des tumeurs malignes gastro-intestinales. Elles constituent toutefois les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tractus gastro-intestinal (23) et représentent 10 à 15 % de tous les sarcomes. Leur incidence est actuellement estimée à environ 15 cas par million d'habitants et par an (11). Elles ont été décrites pour la première fois comme une entité à part entière en 1998 (16) et sont désormais, grâce aux progrès de la thérapie systémique par inhibiteurs de tyrosine kinase (21, 33, 37), traitées sur le plan chirurgical-oncologique dans le cadre d'un concept thérapeutique multimodal (5, 10, 17, 34). La base d'un traitement curatif des patients atteints de GIST est la résection tumorale complète, car seule celle-ci permet d'obtenir une guérison.
Les GIST sont définies comme des tumeurs mésenchymateuses, à cellules fusiformes ou épithélioïdes, avec mise en évidence immunohistochimique d'une expression de CD117 (28). Comme forme particulière, il existe des tumeurs stromales extra-gastro-intestinales CD117 dans l'épiploon, le mésentère et le rétropéritoine (25, 29).
La tendance à la transformation maligne des GIST dépend de la taille de la tumeur et du nombre de mitoses présentes (11) et permet la classification suivante du risque de malignité (taille de la tumeur en cm, nombre de mitoses en n/50 HPF = « high-power-field », champ microscopique) :
risque très faible : < 2 cm, < 5/50 HPF
risque faible : 2-5 cm, < 5/50 HPF ou < 5 cm, 6-10/50 HPF
risque intermédiaire : 5-10 cm, < 5/50 HPF ou > 5 cm, > 5/50 HPF
risque élevé : > 10 cm, tout nombre de mitoses ou toute taille, > 10/50 HPF
Outre la taille de la tumeur et le nombre de mitoses, la localisation d'un GIST revêt également une importance pronostique. À taille tumorale et nombre de mitoses égaux, un GIST de l'estomac présente, après une résection R0, un meilleur pronostic quant à la survie sans récidive qu'un GIST de l'intestin grêle. Les GIST colorectaux ont le plus mauvais pronostic (14, 15). La classification s'effectue de préférence selon la classification de Miettinen, qui calcule le risque de récidive en pourcentage (26).
Principes généraux du traitement chirurgical des GIST
Indépendamment de la taille de la tumeur, du risque de malignité et de la localisation organique, la résection complète (R0) constitue l'objectif primaire du traitement chirurgical, permettant d'atteindre des taux de survie à 5 ans compris entre 48 et 65 %. Pour les petites tumeurs (< 1 cm) découvertes fortuitement, certains auteurs recommandent une approche conservatrice. À partir d'une taille tumorale supérieure à 10 cm, le pronostic de survie diminue – malgré une résection R0.
Par rapport aux autres tumeurs solides du tractus gastro-intestinal, les GIST présentent certaines particularités qui doivent être prises en compte pour atteindre une radicalité chirurgico-oncologique :
1. Les GIST ne se développent pas au niveau de la muqueuse, mais dans la couche musculaire circulaire.
Cela signifie d'une part qu'ils peuvent échapper à la détection par des biopsies muqueuses obtenues par endoscopie, mais aussi que, pour les petits GIST précoces, une résection muqueuse endoscopique par exemple ne peut en aucun cas aboutir à une résection R0. Celle-ci ne peut être assurée que par une résection emportant la musculeuse. La résection en cas d'atteinte de l'œsophage doit donc s'étendre jusque dans le tissu adipeux péri-œsophagien, pour l'estomac jusque dans la cavité abdominale libre et pour le rectum jusque dans le mésorectum.
2. Les GIST n'entraînent qu'extrêmement rarement une métastase lymphatique.
Contrairement aux tumeurs malignes solides du tractus gastro-intestinal, les GIST ne tendent pas à une métastase lymphatique (18). Ce n'est que dans les stades métastatiques très avancés que des métastases ganglionnaires peuvent occasionnellement être observées, mais alors sous forme de métastases à distance, par exemple dans l'aisselle. Un curage ganglionnaire est donc superflu pour obtenir une résection R0, une marge de sécurité de 2 cm étant considérée comme suffisante (25).
3. L'indication de la résection se pose à partir d'une taille tumorale de 2 cm et pour les GIST plus petits présentant une tendance démontrable à l'augmentation de taille.
L'approche chirurgicale des GIST se fonde sur la taille tumorale, la localisation et – lorsqu'elle est connue – l'évaluation du risque de malignité, et ne correspond donc pas par principe aux principes de résection d'un carcinome solide du même organe. Conformément aux recommandations du NCCN (National Comprehensive Cancer Network des États-Unis) et de l'ESMO (European Society for Medical Oncology), l'indication de résection se pose à partir d'une taille tumorale supérieure à 2 cm (6), mais aussi en dessous de cette taille en cas d'augmentation de taille documentée. Une taille tumorale à partir de 2 cm est corrélée à une augmentation du risque de malignité, qui à partir de 2 cm ne peut plus être classé comme très faible (11).
GIST primaires de l'estomac
La localisation la plus fréquente des tumeurs stromales gastro-intestinales est l'estomac. Des symptômes tels qu'une hémorragie digestive haute, une dyspepsie et des douleurs épigastriques surviennent dans environ 65 – 70 % des cas (1, 14), l'hémorragie digestive haute étant, avec 54 %, le symptôme le plus fréquent. Dans 17 % des cas, une tumeur GIST est découverte de manière fortuite lors de mesures diagnostiques ou d'autres interventions (27).
L'étendue de la résection dépend en premier lieu de la taille tumorale et de la marge de sécurité recommandée de 2 cm. Parmi les techniques de résection, on envisage en premier lieu les excisions locales ou énucléations et les résections cunéiformes (wedge), plus rarement des gastrectomies partielles ou totales ainsi que des interventions multiviscérales pour les tumeurs volumineuses et métastatiques. La procédure la plus fréquemment réalisée est la résection cunéiforme, qui peut être considérée comme un traitement adéquat d'un GIST de l'estomac tant que des marges de résection saines sont obtenues et qu'une rupture tumorale peropératoire peut être évitée. Des procédés de résection localement limités pour le GIST de l'estomac sont possibles car, indépendamment de la taille tumorale, on peut généralement renoncer à un curage ganglionnaire (4, 12).
Procédés de résection laparoscopique du GIST de l'estomac
Les procédés laparoscopiques sont par exemple envisageables lorsqu'un GIST est localisé du côté de la grande courbure et qu'une résection tangentielle de la paroi gastrique peut être réalisée (35, 19, 30). Parmi les critères à respecter pour une résection oncologique figurent non seulement une marge de sécurité suffisante de 2 cm, mais aussi le respect de la pseudocapsule de la tumeur, l'absence de préhension directe de la surface tumorale et l'extraction au moyen d'un sac de récupération.
Traitement adjuvant par imatinib
Pour plus de 90 % de tous les GIST, la surexpression du récepteur KIT CD117 est typique, laquelle est due à des mutations activatrices du gène C-KIT. Alors que dans les cellules normales l'activation du récepteur KIT n'a lieu qu'après la liaison d'un facteur de cellules souches, les mutations entraînent une activation indépendante du facteur de cellules souches, dont résulte le comportement de croissance malin des GIST (16).
L'imatinib est un dérivé de la phénylaminopyrimidine qui peut bloquer le site de liaison de l'ATP de tyrosine kinases spécifiques telles que KIT et PDGFRA. Cela entraîne à son tour le blocage des voies de signalisation par lesquelles est médié le comportement de croissance malin des GIST.
Les patients présentant un risque de récidive selon Miettinen élevé et éventuellement aussi intermédiaire devraient donc recevoir un traitement adjuvant par imatinib pendant 3 ans après une opération potentiellement curative (20, 32).
Prise en charge d'une GIST localement avancée ou métastatique
En cas de GIST localement avancée, un traitement préalable par un inhibiteur de la tyrosine kinase tel que l'imatinib est judicieux. Le traitement néoadjuvant facilite non seulement une résection R0 par la réduction marquée de la taille de la tumeur, mais entraîne également une régression des zones de néoangiogenèse, ce qui permet d'éviter des résections multiviscérales étendues telles qu'une gastrectomie avec splénectomie, résection du pancréas et du diaphragme dans les GIST gastriques volumineuses (2, 5, 21, 31).
Après le début d'un traitement néoadjuvant par imatinib dans une GIST primitivement non résécable ou métastatique, on peut s'attendre à une réponse chez la plupart des patients dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les conditions locales devraient donc être réévaluées après 6 mois afin de déterminer si, dans une GIST initialement inopérable, la résection de la tumeur résiduelle peut être réalisée (23). Dans une GIST métastatique, la résection de la tumeur résiduelle ne peut éventuellement être envisagée qu'après 12 mois de traitement néoadjuvant (13).
Si des métastases à distance sont déjà présentes (foie, péritoine) ou si une récidive locale est survenue sous traitement par imatinib, l'indication de la résection doit être posée au cas par cas. Il convient d'évaluer si d'autres mesures médicamenteuses permettent d'obtenir un contrôle de la maladie ou si la résection d'une métastase hépatique ou d'une dissémination péritonéale est possible avec un risque acceptable (9).
Le traitement antiprolifératif systémique doit impérativement être poursuivi même après une résection réussie d'une tumeur résiduelle métastatique ou d'une métastase focalement progressive. S'il est arrêté, il faut s'attendre à de nouvelles métastases ou à une récidive tumorale (4, 36).