Il carcinoma pancreatico rappresenta in Europa la quarta causa di morte per cancro e nel 2030 si prevede che occuperà il 2° posto nella mortalità oncologica [1]. L'unica opzione terapeutica potenzialmente curativa è la resezione chirurgica, con la quale si continua a raggiungere a malapena un tasso di sopravvivenza a 5 anni di appena il 10 % [2]. La biologia tumorale aggressiva ha portato negli ultimi 10 anni all'introduzione di nuovi regimi chemioterapici più efficaci, sia adiuvanti che neoadiuvanti, il che ha portato all'affermazione di concetti terapeutici multimodali.
Indicazione all'intervento chirurgico
Su iniziativa della Società Tedesca di Chirurgia Generale e Viscerale (DGAV) sono state definite raccomandazioni basate sull'evidenza per l'indicazione all'intervento chirurgico del carcinoma pancreatico, per cui l'indicazione dovrebbe essere posta da un tumor board di chirurghi pancreatici esperti in conformità alle linee guida, tenendo conto delle caratteristiche individuali del paziente [3]. Secondo le raccomandazioni, basate sull'analisi sistematica di 58 lavori originali e 10 linee guida, sussiste un'indicazione all'intervento chirurgico in caso di carcinoma pancreatico confermato istologicamente nonché in caso di elevato sospetto di un carcinoma pancreatico resecabile [3, 4].
Resecabilità
La maggiore probabilità di sopravvivenza sussiste con la resezione nel tessuto sano, la resezione R0 [5, 6]. Nelle attuali linee guida la classificazione R0 viene ora suddivisa in "R0 narrow" (≤ 1 mm) e "R0 wide" (> 1 mm), a seconda che il carcinoma raggiunga il margine di resezione a meno o più di un millimetro [7]. Oltre alla resecabilità anatomica (relazione posizionale tra tumore e grandi vasi viscerali), dal 2017 la biologia tumorale e le condizioni generali del paziente sono state considerate criteri di resecabilità concomitanti determinanti e sono state incluse come classificazione ABC di consenso della resecabilità nelle attuali linee guida S3 [8].
Criteri ABC di resecabilità secondo il consenso dell'International Association of Pancreatology (IAP)
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Fonte: Isaji S et al (2018) International consensus on definition and criteria of borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma 2017. Pancreatology18(1):2–11.
Per la valutazione della resecabilità anatomica le linee guida S3 raccomandano una tomografia computerizzata bifasica con mezzo di contrasto [7]. Sulla base dei criteri di resecabilità anatomica un tumore può essere classificato come primariamente resecabile, resecabile borderline ("borderline resectable") e non resecabile ovvero localmente avanzato [7].
La valutazione della resecabilità biologica viene effettuata più frequentemente sulla base del marcatore tumorale CA 19-9. Il valore soglia è stato definito con > 500 IU/ml, poiché a partire da questo valore la resecabilità è presente solo in meno del 70 % dei casi ed è prevedibile una sopravvivenza inferiore a 20 mesi [8, 9].
Come ulteriore criterio viene considerato l'ECOG Performance Status come resecabilità condizionale, per cui i pazienti con uno status ≥ 2 hanno una prognosi sfavorevole [8].
Mesopancreas
Il mesopancreas, la regione connettivale attorno ai grandi vasi della regione pancreatica, densamente attraversata da vasi sanguigni e linfatici nonché da plessi nervosi, è oggetto di discussione da alcuni anni [10]. Le metanalisi suggeriscono che la resezione mesopancreatica totale consenta risultati oncologici migliori [11]. Nella resezione della testa del pancreas si esegue la completa rimozione del tessuto mesopancreatico tra vena porta, arteria epatica, base del truncus coeliacus e A. mesenterica superior (Triangle-Operation [12, 13]), mentre nelle resezioni pancreatiche sinistre (carcinomi del corpo e della coda) si esegue la pancreatosplenectomia modulare anterograda radicale (RAMPS [14]).
[RAMPS: In questo caso, a seconda dell'estensione del tumore, si distingue una procedura RAMPS anteriore da una posteriore, nelle quali si reseca essenzialmente in modo più radicale verso dorsale. Nel RAMPS anteriore la resezione avviene con asportazione della fascia di Gerota e del grasso perirenale sul lato sinistro. Nel RAMPS posteriore, invece, oltre alla fascia di Gerota e al grasso perirenale, viene resecata anche la ghiandola surrenale sinistra.]
Resezione vascolare
Nelle resezioni venose eseguite nei centri, la morbilità e la mortalità sono aumentate in modo minimo e viene consentita una sopravvivenza globale adeguata [15, 16]. Secondo le attuali linee guida S3, una resezione vascolare della vena porta può essere eseguita in caso di infiltrazione tumorale ≤ 180° oppure anche in situazioni complesse come una trasformazione cavernosa con ricostruzione [17]. Le resezioni arteriose, invece, sono molto rischiose, spesso complesse e non di rado richiedono contemporaneamente anche ricostruzioni venose. I pazienti spesso non traggono beneficio oncologico dagli interventi estesi e non di rado mostrano dati di sopravvivenza peggiori rispetto ai pazienti senza resezione vascolare [18]. Le resezioni arteriose dovrebbero pertanto essere evitate al di fuori dei centri.
Le resezioni arteriose inattese possono essere evitate verificando, in una resezione pancreatica a intento curativo, l'assenza di tumore dell'A. mesenterica superior e del truncus coeliacus mediante una liberazione precoce. La strategia "Artery-first" aiuta a evitare interventi frustranti, consente una migliore pianificazione delle resezioni e ricostruzioni vascolari e, nei centri con adeguata esperienza, migliora la sopravvivenza a lungo termine per pazienti selezionati [19].
Oligometastatizzazione
Il termine oligometastatizzazione compare per la prima volta nelle attuali linee guida S3 e descrive la presenza di ≤ 3 metastasi, che dovrebbero essere resecate solo nell'ambito di studi come parte di un concetto di trattamento multimodale [7]. Finora non sono disponibili studi randomizzati, ma la resezione delle oligometastasi sembra migliorare i dati di sopravvivenza dei pazienti rispetto a una chemioterapia palliativa, in particolare dopo una terapia neoadiuvante [20 - 23]. In Germania, attualmente gli studi HOLIPANC e METAPANC si occupano di questo tema [24].
Concetti di terapia neoadiuvante
Nei pazienti con carcinoma pancreatico borderline resecabile, le linee guida attuali raccomandano una chemioterapia o radiochemioterapia preoperatoria, mentre nei carcinomi resecabili essa non dovrebbe essere effettuata al di fuori di studi clinici [7]. Le raccomandazioni si basano sui dati di una metanalisi nonché su dati di studi recentemente pubblicati [25, 26]. Poiché dopo la terapia neoadiuvante la resecabilità nei carcinomi pancreatici inizialmente borderline resecabili e localmente avanzati è difficilmente valutabile dal punto di vista morfologico all'imaging, le linee guida raccomandano, in caso di malattia stabile, un'esplorazione chirurgica per la valutazione di una resecabilità secondaria [7, 27]. Nella valutazione di una resecabilità secondaria può essere utile anche il calo del valore di CA 19-9 [28, 29].
Tecniche laparoscopiche e robotica nel carcinoma pancreatico
Le resezioni pancreatiche sinistre e le resezioni della testa del pancreas devono essere considerate separatamente. Per le resezioni sinistre in tecnica laparoscopica, lo studio randomizzato controllato LEOPARD ha mostrato una convalescenza più rapida, una minore perdita ematica e nessun aumento del tasso di complicanze rispetto alla tecnica aperta [30]. Nell'analisi combinata degli studi LEOPARD e LAPOPS i dati sono stati confermati [31]. La qualità di vita a lungo termine rimane invariata con la tecnica laparoscopica [32]. Una metanalisi dei dati finora disponibili ha evidenziato risultati comparabili per il tasso di resezione R0 e il tasso di chemioterapia adiuvante [33]. La sopravvivenza globale mediana è risultata uguale, pari a 28 e 31 mesi rispettivamente, per le resezioni pancreatiche sinistre laparoscopiche e aperte [34].
Per le resezioni della testa del pancreas, lo studio randomizzato e controllato LEOPARD-2 pubblicato nel 2019 ha evidenziato una maggiore mortalità (mortalità a 90 giorni del 10 %) nel gruppo laparoscopico, che non ha mostrato vantaggi rispetto al gruppo aperto in termini di dolore postoperatorio, convalescenza, durata della degenza ospedaliera e qualità di vita [36]. Un recente studio randomizzato cinese ha evidenziato, nella resezione laparoscopica della testa del pancreas, una mortalità comparabile con solo un lieve vantaggio della tecnica laparoscopica [37].
La robotica si è affermata negli ultimi 10 anni anche nella chirurgia pancreatica. Così, oltre alla resezione sinistra tecnicamente più semplice, viene eseguita sempre più spesso anche la pancreaticoduodenectomia. Qui è tuttavia necessaria una lunga curva di apprendimento [37] e finora non è possibile una valutazione conclusiva riguardo ai risultati oncologici. Sull'impiego della robotica nelle indicazioni maligne sono disponibili solo studi osservazionali, che dimostrano la fattibilità e mostrano i potenziali vantaggi della tecnica minimamente invasiva [38, 39, 40]. Secondo le linee guida internazionali, un'indicazione maligna non rappresenta una controindicazione di principio alla robotica; tuttavia, i risultati di studi randomizzati controllati e quindi risultati di alta qualità sono prevedibilmente attesi solo tra 3 e 5 anni [41].
Centralizzazione della chirurgia pancreatica
Nei centri ad alto volume per la chirurgia pancreatica è possibile ridurre la mortalità postoperatoria e aumentare la sopravvivenza [42, 43, 44]. In questo contesto, in seguito alla decisione del Comitato federale congiunto (Gemeinsamer Bundesausschuss) in Germania, i volumi minimi per gli interventi pancreatici complessi verranno aumentati a partire dal 2024 dagli attuali 10 fino a 20 resezioni all'anno.
Intervento di Whipple versus duodenocefalopancreasectomia con conservazione del piloro (PPPD)
Per la resezione dei carcinomi della testa del pancreas e periampollari si prendono in considerazione due procedure chirurgiche: la classica resezione secondo Kausch-Whipple e la duodenocefalopancreasectomia con conservazione del piloro. Quest'ultima ha il vantaggio del mantenimento del passaggio fisiologico del cibo e della riduzione delle sindromi da dumping, del calo ponderale postoperatorio e del reflusso [45-52].
Gli studi più recenti [49, 51, 52] hanno potuto dimostrare un minor tasso di trasfusioni e una minore durata della degenza ospedaliera nei pazienti sottoposti a PPPD rispetto al gruppo Whipple. La morbilità postoperatoria non differiva in modo significativo nei due gruppi. La comparsa di disturbi dello svuotamento gastrico era comparabile in entrambi i gruppi (Whipple 23 % vs. PPPD 22 %). Anche per quanto riguarda la radicalità chirurgica non è stata riscontrata alcuna differenza significativa (R0-Whipple 82,6 % vs. R0-PPPD 73,6 %). Il follow-up a lungo termine ha mostrato tassi di sopravvivenza globale comparabili.