العلاج الجراحي لأورام الكبد الأولية – الاستئصال والزرع
أكثر أورام الكبد الخبيثة شيوعاً هما الكارسينوما الكبدية الخلوية (HCC) والكارسينوما الغُدّية الصفراوية الخلوية داخل الكبد ("intrahepatic cholangiocellular adenocarcinoma"
[iCCA]). يمكن لأورام الكبد الأولية أن تنشأ من حيث المبدأ من جميع العناصر الخلوية النسيجية المنشأ الموجودة في الكبد. الـ HCC هو ورم أولي خاص بالكبد ذو تمايز خلوي كبدي، وخلية المنشأ هي الخلية الكبدية (Hepatozyt) بدرجات تمايز مختلفة، بينما يُعرَّف الـ iCCA بأنه ورم خبيث واقع داخل الكبد ذو تمايز صفراوي [1]. يمكن للكارسينوما الصفراوية داخل الكبد أن تنشأ في أي جزء من القناة الصفراوية داخل الكبد، من القنوات الصفراوية القطعية وصولاً إلى أدق تفرعات القنوات الصفراوية والبنى الأنبوبية [2].
الـ HCC نادرة نسبياً، إلا أنها بسبب الإنذار السيئ نسبياً حتى الآن تُعدّ من بين أكثر عشرة أسباب للوفاة بالسرطان [3]. في ألمانيا تظهر نحو 8300 حالة إصابة جديدة سنوياً، مع عدد وفيات مماثل تقريباً. يبلغ متوسط عمر الإصابة عند الرجال 70 عاماً، وعند النساء 74 عاماً [1].
وفقًا للإحصاءات الكبيرة، يمثّل الـ iCCA حوالي 5–10 % من جميع أورام الكبد الخبيثة الأولية، مع إظهار معدل الانتشار تباينًا جغرافيًا كبيرًا. توجد مناطق ذات معدل إصابة مرتفع في آسيا، حيث تم توثيق الوجود المتوطن للديدان ذات الأهمية المسبِّبة (Opisthorchis viverrini وClonorchis sinensis). أما في الولايات المتحدة، التي تُصنَّف كمنطقة منخفضة الإصابة، فيُفترض حدوث 1–2 حالة جديدة/100.000 نسمة (قد تكون هذه الأرقام مماثلة لأرقامنا). يبلغ متوسط عمر المرضى المصابين بالـ iCCA 55 عامًا. ويُصاب الرجال عمومًا أكثر من النساء. ومعدل حدوث الـ iCCA في تزايد مستمر [1].
العلاج الجراحي للـ iCCA
غالبًا ما يبقى الـ iCCA بدون أعراض لفترة طويلة، ولذلك يكون عادةً كبير الحجم وواسع الانتشار عند تشخيصه [4, 5, 6]. ويُميَّز بين الشكلين النادرين المتسللَين حول القناة (periductal-infiltrating) والنامِيَين داخل القناة (intraductal)، والنمط الأكثر شيوعًا المكوِّن للكتلة ("mass-forming") [7]. غالبًا ما يُلاحَظ الشكلان الأولان المذكوران بسبب احتباس القنوات الصفراوية التالية له (اليرقان)، بينما يظهر النمط المكوِّن للكتلة سريريًا في العادة على هيئة كتلة كبيرة منفردة أو متعددة البؤر، غالبًا ما تكون ملتحمة، وكثيرًا ما تكون على تماس مع الأوعية الكبيرة أو تتسلل إليها. أما الركود الصفراوي المصحوب باليرقان فهو نادر، ويعود عادةً إلى انضغاط ملتقى القناة الكبدية (Hepatikusgabel)، وأقل شيوعًا إلى تسلل الورم المباشر [4, 5, 8, 9].
في الوقت الحاضر، يمثّل الاستئصال الجراحي الجذري لنسيج الورم العلاج الشافي الوحيد للـ iCCA. وبما أن الـ iCCA ينشأ في الغالب في كبد غير مصاب بالتشمّع، فإن عمليات الاستئصال الواسعة المطلوبة تكون ممكنة في كثير من الأحيان. وعبر جميع مراحل الورم، تُحقَّق معدلات بقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات تتراوح بين 21 و45 % بعد الاستئصال R0 [5, 6, 9, 10, 11, 12]. ويُعد النقيلة البعيدة وتعدد البؤر ونقائل العقد اللمفية والغزو الوعائي من العوامل المهمة ذات الدلالة الإنذارية بعد الاستئصال R0 للـ iCCA [6, 9, 12, 13, 14].
على غرار الأورام المعدية المعوية الأخرى، أصبح العلاج الجراحي في سرطان الأقنية الصفراوية داخل الكبد (iCCA) يُدمج بشكل متزايد ضمن مفاهيم متعددة الوسائط. في دراسة BILCAP («Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer») تبيّن بقاء وسطي قدره 53 شهرًا بعد الاستئصال + العلاج المساعد مقارنةً بـ 36 شهرًا بعد العلاج الجراحي وحده [15]. ويُعتبر العلاج الكيميائي المساعد بالكابيسيتابين (Capecitabine) حاليًا المعيار القياسي. كما تتوفر بيانات حول فعالية العلاج المساعد الجديد (neoadjuvant). ففي تحليل فرنسي متعدد المراكز، تبيّن بعد الاستئصال الثانوي لأورام iCCA غير القابلة للاستئصال مبدئيًا أو الحدّية القابلية للاستئصال، وجود نتائج مماثلة لتلك التي تلي استئصال أورام iCCA القابلة للاستئصال مبدئيًا، إلا أنها أفضل بوضوح من النتائج بعد العلاج الكيميائي الجهازي وحده [11]. كما تشير دراسات أخرى إلى أنه يمكن حتى عبر استئصال R1 بالتشارك مع علاج كيميائي لاحق تحقيق بيانات بقاء متفوقة مقارنةً بالعلاج الكيميائي وحده. أما دواعي الاستئصال التلطيفي (debulking، استئصال R2) فلا تكون قائمة إلا في حالات فردية [5، 6، 10، 16].
في حالات النكس الورمي المعزول داخل الكبد بعد استئصال يُحتمل أن يكون شافيًا (عادةً خلال أول سنتين لدى نحو نصف المرضى)، بات يُعالَج في السنوات الأخيرة على نحو متزايد بالاستئصال الموضعي أو جراحيًا كبديل عن العلاج الجهازي. وبذلك أمكن تحقيق نتائج مماثلة للاستئصال الأولي [10، 17].
لا تحتل زراعة الكبد (LTX) حاليًا سوى مكانة محدودة في iCCA. فلدى المرضى المصابين بما يُسمى «very early stage iCCA» (iCCA مفرد < 2 سم) يمكن بلوغ معدلات بقاء لخمس سنوات تصل إلى 65 % [18]. وتوصي المبادئ التوجيهية الراهنة للنقابة الطبية الاتحادية الألمانية حول زراعة الأعضاء بإجراء LTX لدى المرضى المصابين بـ CCA ضمن إطار الدراسات السريرية فقط [19].
العلاج الجراحي في سرطان الخلايا الكبدية (HCC)
تنشأ أورام HCC في أكثر من 85 % من الحالات في كبد مصاب بالتشمّع. ويُعدّ وجود التشمّع ودرجة شدّته، فضلًا عن المرض الكامن وراءه، عوامل حاسمة للتشخيص والعلاج والإنذار [8، 16، 20].
توصي المبادئ التوجيهية الألمانية لسرطان الخلايا الكبدية، التي هي حاليًا قيد المراجعة، وكذلك المبادئ التوجيهية الأوروبية، في حالة HCC على أرضية تشمّع باللجوء إلى LTX كعلاج مفضّل [16، 20]. وهي مضادّة الاستطباب في حال وجود تظاهرات ورمية خارج الكبد وكذلك في حال ارتشاح الأوعية الكبدية الكبيرة الذي يمكن كشفه بالتصوير [19].
في حال كون وظيفة الكبد لا تزال معاوَضة، يمثل الاستئصال بديلاً عن الزرع. غير أنه نظراً لمحدودية الاحتياطي الوظيفي، لا يمكن إجراء استئصالات أوسع نطاقاً إلا نادراً. كما ترتبط عمليات الاستئصال في حالات تشمُّع الكبد بارتفاع الخطر المحيط بالجراحة (perioperative)، والذي يزداد بشكل خاص بفعل ارتفاع الضغط البابي (portal hypertension). وتشير الدراسات إلى أنه يمكن خفض معدل الاعتلال (morbidity) من خلال اتباع نهج بالمنظار (laparoscopic) [21]. وتفيد التحليلات بمعدلات بقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات بعد استئصال أورام HCC الصغيرة والمنفردة تتراوح بين 30 و55 %، بل تصل في المجموعات الفرعية المنتقاة بعناية عالية إلى أكثر من 75 % [22, 23, 24]. واعتماداً على سبب تشمُّع الكبد، يبلغ خطر النكس خلال 5 سنوات بعد الاستئصال 60 – 80 %، إذ إن الاستئصال يشفي آفة HCC ولكنه لا يشفي المرض المسبب (ومن هنا التوصية بزراعة الكبد LTX). ولا يزال هناك حتى الآن نقص كبير في العلاج المساعد (adjuvant) الفعّال بعد الاستئصال R0 في حالات HCC ضمن تشمُّع الكبد. ولا يوجد حتى الآن دليل قوي يدعم العلاج المساعد الجديد (neoadjuvant) [25]. وغالباً ما تكون حالات النكس بعد استئصال HCC في تشمُّع الكبد محصورة في الكبد، بحيث يمكن في هذه الحالات إجراء استئصال جديد أو زراعة كبد LTX بشكل فردي. وتفيد التقارير بمعدلات بقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات تبلغ 60 % لإعادة الاستئصال وتصل إلى 80 % بعد زراعة الكبد الإنقاذية (salvage LTX) [20, 26, 27].
في حالة HCC في كبد غير متشمِّع يمثل الاستئصال العلاج المفضّل. وفي المرحلة M1 لا يكون هناك عادةً استطباب للاستئصال بعد ذلك، وقد تشكّل النقائل الرئوية أو الكظرية المعزولة استثناءً محتملاً. وبعد الاستئصال R0 لورم HCC في كبد غير متشمِّع، تُوصف معدلات بقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات تتراوح بين 26 و60 % [8].
على الرغم من الاستئصال الذي يُحتمل أن يكون شافياً، يحدث نكس الورم في حالة HCC أيضاً لدى أكثر من نصف المرضى خلال أول سنتين. وغالباً ما تُلاحَظ حالات نكس داخل الكبد متعددة البؤر أو حالات نكس مشتركة داخل الكبد وخارجه. أما حالات النكس الورمي المعزولة داخل الكبد التي يمكن استئصالها مجدداً فهي نادرة. وفي حال عدم قابلية الأورام المتقدمة موضعياً أو حالات النكس الورمي للاستئصال، يمكن أيضاً التفكير في زراعة الكبد LTX في حالة HCC في كبد غير متشمِّع. وقد أظهر تحليل أوروبي متعدد المراكز شمل أكثر من 100 مريض في هذه الحالات بقاءً على قيد الحياة لمدة 5 سنوات بنسبة 49 % وبقاءً خالياً من المرض بنسبة 43 % بعد زراعة الكبد LTX [28].
الجوانب التقنية في جراحة iCCA وHCC
في عمليات استئصال أورام الكبد الأولية، يتم استخدام جميع الإمكانات التقنية لجراحة الكبد مع مراعاة السعة الوظيفية المتبقية للكبد [5, 6, 8, 9, 10, 12]. ففي الكبد السليم يمكن استئصال ما يصل إلى 80 % من حجم الكبد.
الإجراء المعياري في سرطان الخلايا الكبدية (HCC) وسرطان الأقنية الصفراوية داخل الكبد (iCCA) في الكبد غير المتليّف هو الاستئصال الكبدي التشريحي. فبالإضافة إلى استئصال نصف الكبد (الموسّع) الكلاسيكي، يمكن النظر في الأورام الأصغر في إجراء استئصال القطع (segmentectomy) وكذلك تقنيات أقل شيوعًا مثل استئصال القطاعات (sectorectomy) أو استئصال الكبد الأوسط (mesohepatectomy) [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]. والهدف هو تحقيق استئصال R0 مع الالتزام بهامش أمان لا توجد مع ذلك أدلة قوية بشأن حجمه.
وخصوصًا في النسيج الحُشوي غير المتليّف، يمكن تهيئة الكبد للاستئصال، مما يتيح تحقيق معدلات تضخّم في FLR (الحجم المتبقي الوظيفي للكبد) تصل إلى 40 %. والتقنيات المعتادة هي إصمام الوريد البابي (portal vein embolization)، ونادرًا ربط الوريد البابي جراحيًا [29]. أما إجراء «الشق الموضعي (in-situ split)» أو «associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy» (ALPPS)، الذي يتيح زيادات في حجم FLR بنسبة 60 إلى أكثر من 100 % خلال أسبوع، فلا يُجرى إلا بتحفّظ شديد بسبب معدل المضاعفات المحيطة بالجراحة الذي قد يكون كبيرًا في بعض الأحيان [30].
إلى جانب الاستئصالات الكبدية الواسعة، كثيرًا ما يكون استئصال الأوعية، وخصوصًا في iCCA استئصال الأقنية الصفراوية، مُوصى به أيضًا [5, 6, 8, 12, 31, 32]. وطالما بدا تحقيق مفهوم علاجي شافٍ شاملٍ ممكنًا، فإن هذه التوسّعات التقنية الجراحية لم تعد اليوم تمثّل مانعًا للاستئصال، غير أنها تنطوي على معدل وفيات محيطة بالجراحة ليس بالقليل يصل إلى 10 %.
في سرطان الخلايا الكبدية (HCC) المصاحب للتليّف الكبدي، تُجرى في الغالب استئصالات صغيرة واستئصالات قطعية (segmentectomy)، وبشكل أندر أيضًا استئصال نصف الكبد [22, 23, 24].
في سرطانات الكبد الأولية، يكتسي استئصال العقد اللمفية أهمية تشخيصية-إنذارية في المقام الأول. ففي HCC القابل للاستئصال، تكون نسبة حدوث النقائل العقدية اللمفية منخفضة إجمالًا وتتراوح بين 5 – 10 %، مع كون الانتشار اللمفي أندر في HCC المصاحب للتليّف [8, 13, 14]. أما في iCCA فتكون نسبة حدوث النقائل العقدية اللمفية أعلى بوضوح، إذ تبلغ نحو 20–40 % مقارنةً بـ HCC.
في استئصال الأورام الكبدية الصفراوية يُطالَب في الغالب بإجراء استئصال العقد اللمفية، رغم أن قاعدة البيانات المستندة إليها ضعيفة. وبما أن التصريف اللمفي للكبد معقّد ومتغيّر جدًا، فما زال يُفتقر حتى الآن إلى توحيد قياسي لاستئصال العقد اللمفية في أورام الكبد. وقد أمكن في دراسات مختلفة إظهار أن الكشف عن النقائل العقدية اللمفية له تأثير سلبي على إنذار أورام الكبد (بما فيها النقائل الكبدية) والبنكرياس والقنوات الصفراوية [13, 33]. وإلى جانب العدد الإجمالي للعقد اللمفية المصابة، يبدو أن نسبة العقد المصابة إلى العقد المفحوصة (LN ratio) تمتلك كذلك أهمية إنذارية، على الأقل في سرطان الأقنية الصفراوية داخل الكبد (ICC) وسرطان الأقنية الصفراوية حول نقير الكبد (perihilar) (PHCC، Klatskin).
ومع ذلك، من المتفق عليه أنه ينبغي دائمًا أن يشمل استئصال العقد اللمفية نقير الكبد (Leberhilus). غير أن هناك عدم وضوح بشأن مدى «العدوانية» التي ينبغي أن يُجرى بها تشريح النسيج اللمفي والضام في نقير الكبد.
في حالة تشمّع الكبد (Leberzirrhose)، يرتبط استئصال العقد اللمفية النقيرية (hilar lymphadenectomy) بزيادة في معدل المراضة: نزيف وريدي نتيجة الاحتقان البابي (portal congestion)، ومضاعفات تنفسية أو قلبية وعائية متكررة، والتهابات في الجرح وداخل التجويف البطني [13]. وأحياناً يحدث تسرّب لمفي واضح (lymph leaks) أو تكوّن استسقاء (ascites) هائل في مسار ما بعد الجراحة. ونظراً للمخاطر المتعددة لما بعد الجراحة، فإنه في حالة تشمّع الكبد يلزم موازنة دقيقة جداً بين الفائدة والخطر المترتب على استئصال العقد اللمفية.