Chirurgie der Nebennierenraumforderungen

Die chirurgische Therapie von Nebennierenerkrankungen hat sich in den vergangenen Jahrzehnten grundlegend gewandelt. Während früher die offene Adrenalektomie den Standard darstellte, ist die Adrenalektomie (AE) heute überwiegend eine Domäne der minimal-invasiven Chirurgie [Walz, 2012; Carr et Wang, 2016]. Fortschritte in der endokrinen Diagnostik, der hochauflösenden Schnittbildgebung sowie der laparoskopischen und retroperitoneoskopischen Chirurgie ermöglichen heute eine individualisierte, sichere und onkologisch adäquate Therapie von Nebennierenraumforderungen (NN-RF).

Die Indikation zur operativen Behandlung basiert auf der zugrunde liegenden Erkrankung unter Berücksichtigung hormoneller Aktivität, des Malignitätsrisikos, der Tumorgröße, einer möglichen Wachstumstendenz, der klinischen Symptomatik sowie patientenspezifischer Faktoren und Komorbiditäten. Ziel der operativen Therapie ist die sichere und möglichst dauerhafte Beseitigung der krankheitsverursachenden Nebennierenerkrankung bei möglichst geringer Morbidität.

Operative Prinzipien und Zugangswege

Die minimal-invasive Adrenalektomie ist heute das Standardverfahren für die Mehrzahl benigner und hormonaktiver Nebennierentumoren. Gegenüber der offenen Operation bietet sie zahlreiche Vorteile:

• geringerer postoperativer Schmerz,
• reduzierter Blutverlust,
• kürzerer Krankenhausaufenthalt,
• schnellere Rekonvaleszenz,
• geringere Morbidität.

Als etablierte Zugangswege gelten die transabdominelle laparoskopische sowie die retroperitoneoskopische Adrenalektomie [Walz et al., 2006].

Während eine randomisiert kontrollierte Studie mit 83 Patienten keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Verfahren zeigen konnte [Chai et al., 2019], weisen andere Untersuchungen auf potenzielle Vorteile der retroperitoneoskopischen Techniken hin [Barczynski et al., 2014; Conzo et al., 2016; Gavrilidis et al., 2021].

Vorteile der Retroperitoneoskopie

• direkter Zugang zur Nebenniere,
• keine Mobilisation intraabdomineller Organe,
• gute Eignung nach Voroperationen,
• bilaterale Eingriffe ohne Umlagerung möglich,
• häufig geringerer Blutverlust,
• kürzere Operationszeit,
• geringere postoperative Schmerzbelastung.

Merke:
Die Wahl des Zugangsweges sollte primär von der Erfahrung und Expertise des operierenden Zentrums abhängen.

Die häufig postulierte 6-cm-Grenze als Kontraindikation für ein minimal-invasives Vorgehen ist wissenschaftlich nicht eindeutig belegt [Palazzo et al., 2006; Walz et al., 2005]. Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass auch größere Nebennierentumoren in erfahrenen Zentren sicher minimal-invasiv reseziert werden können [Asari et al., 2012]. Voraussetzung ist jedoch, dass keine Infiltration benachbarter Strukturen besteht und eine kapselerhaltende Tumorresektion technisch sicher möglich erscheint.

Robotisch-assistierte Chirurgie

Die robotisch assistierte Adrenalektomie ist technisch sicher und reproduzierbar. Einzelne Studien beschreiben Vorteile hinsichtlich Blutverlust und Krankenhausaufenthalt [Agrusa et al., 2017]. Dem stehen jedoch höhere Kosten und längere Operationszeiten gegenüber [Samreen et al., 2019], sodass sich bislang kein eindeutiger Vorteil gegenüber konventionellen laparoskopischen Verfahren ableiten lässt. Auch die Single-port-Adrenalektomie stellt bislang eher eine technische Variante ohne klar belegte klinische Vorteile dar [Wang et al., 2013].

Grenzen minimal-invasiver Verfahren

Aufgrund des steigenden Malignitätsrisikos empfehlen aktuelle Leitlinien dennoch bei hormoninaktiven Tumoren >6 cm häufig weiterhin ein offenes Vorgehen [Lorenz et al., 2019].

Trotz der weiten Verbreitung minimal-invasiver Techniken bestehen klare Grenzen des laparoskopischen Vorgehens.

Relative Kontraindikationen

• lokalinvasives Wachstum,
• Infiltration benachbarter Organe,
• großer Venenthrombus,
• ausgedehnte Voroperationen,
• ausgeprägte Adipositas,
• sehr große Tumoren.

Absolute Kontraindikationen

• fehlende technische Resektabilität,
• fehlende Möglichkeit einer onkologisch sicheren en-bloc-Resektion.

Insbesondere beim Nebennierenrindenkarzinom muss die Indikation zur minimal-invasiven Operation äußerst zurückhaltend gestellt werden.

Operative Prinzipien der Adrenalektomie

Unabhängig vom gewählten Zugangsweg gelten folgende operative Grundprinzipien:

• frühzeitige Identifikation und Kontrolle der Nebennierenvene,
• atraumatische Präparation,
• Vermeidung einer Tumorkapselverletzung,
• Vermeidung unnötiger Tumormanipulation,
• en-bloc-Resektion bei Malignitätsverdacht,
• sorgfältige Hämostase.

Insbesondere bei hormonaktiven Tumoren kann die Manipulation der Nebenniere zu erheblichen hämodynamischen Veränderungen führen.

Zentralisierung adrenalchirurgischer Eingriffe

Mehrere Studien konnten zeigen, dass das Behandlungsergebnis adrenalchirurgischer Eingriffe wesentlich von der Erfahrung des Zentrums abhängt [Gratian et al., 2014; Lombardi et al., 2012].

Insbesondere komplexe Eingriffe bei:

• Phäochromozytomen,
• bilateralen Erkrankungen,
• organerhaltenden Resektionen,
• Nebennierenrindenkarzinomen

sollten in spezialisierten Zentren mit hoher Fallzahl durchgeführt werden.

Merke:
Beim ACC stellt die Primäroperation die wichtigste therapeutische Maßnahme dar. Eine inadäquate Erstoperation kann die Prognose dauerhaft verschlechtern.

Diagnostik und Dignitätsbeurteilung

Die Einschätzung des Malignitätsrisikos basiert primär auf der Tumorgröße, der hormonellen Aktivität sowie bildmorphologischen Kriterien.

Die Computertomographie mit dediziertem Nebennierenprotokoll stellt das wichtigste bildgebende Verfahren dar. Niedrige native Hounsfield-Einheiten (HU) sprechen aufgrund des hohen intrazellulären Fettanteils typischerweise für ein benignes Adenom. Nebennierenadenome weisen meist ≤10 HU in der nativen CT auf [Petersenn et al., 2015].

Bildmorphologische Hinweise auf Benignität

• ≤10 HU in der nativen CT,
• homogener Tumor,
• glatte Begrenzung,
• rascher Kontrastmittel-Washout.

Hinweise auf Malignität

• Größe >4–6 cm,

20 HU nativ,

• Inhomogenität,
• Nekrosen,
• Verkalkungen,
• unscharfe Begrenzung,
• Wachstumstendenz,
• Umgebungsinfiltration.

[Kapoor et al., 2011; Petersenn et al., 2015; Fassnacht et al., 2016]

Die MRT mit Chemical-shift-Technik ist insbesondere bei lipidarmen Adenomen hilfreich [Israel et al., 2004].

Wichtig:
Eine Infiltration benachbarter Strukturen oder das Vorliegen von Fernmetastasen sind die einzigen sicheren bildmorphologischen Malignitätskriterien.

Organerhaltende Nebennierenchirurgie

Die Standardtherapie unilateraler Nebennierentumoren ist die totale Adrenalektomie. In ausgewählten Fällen kann jedoch eine parenchymsparende Resektion sinnvoll sein.

Insbesondere bei hereditären bilateralen Phäochromozytomen oder bilateralen hyperplastischen Nebennierenerkrankungen sollte ein organerhaltendes Vorgehen erwogen werden [Lowery et al., 2017]. Ziel ist die Vermeidung einer postoperativen Nebenniereninsuffizienz und lebenslangen Steroidsubstitution.

Bereits der Erhalt von etwa einem Drittel funktionstüchtigen Nebennierengewebes kann zur Aufrechterhaltung der adrenokortikalen Funktion ausreichen [Brauckhoff et al., 2003].

Klinischer Schwerpunkt:
Der funktionelle Vorteil einer organerhaltenden Resektion muss stets gegen das Risiko eines Lokalrezidivs abgewogen werden.

Bei MEN-2-assoziierten Phäochromozytomen beträgt das Rezidivrisiko nach organerhaltender Resektion etwa 30 % nach 10 Jahren [Asari et al., 2006]. Gute funktionelle Ergebnisse wurden ebenfalls für partielle Resektionen bei Conn-Adenomen [Walz et al., 2009] und kortisolproduzierenden Adenomen [Alesina et al., 2010] beschrieben.

Hormonaktive Nebennierentumoren

Hormonaktive Nebennierenraumforderungen stellen unabhängig von ihrer Größe grundsätzlich eine Operationsindikation dar. Eine wichtige Ausnahme ist der primäre Hyperaldosteronismus bei bilateraler Hyperplasie ohne eindeutige Seitenlokalisation, bei dem eine medikamentöse Therapie möglich ist [Lorenz et al., 2019].

Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)

Der primäre Hyperaldosteronismus (PHA) beruht auf einer autonomen, reninunabhängigen Aldosteronsekretion und stellt eine der häufigsten Ursachen sekundärer Hypertonie dar.

Ein Screening wird bei Nebenniereninzidentalomen empfohlen, wenn gleichzeitig eine arterielle Hypertonie oder eine unklare Hypokaliämie vorliegen [Fassnacht et al., 2016].

Der biochemische Goldstandard des Screenings ist der Aldosteron-Renin-Quotient (ARQ), mit dem auch milde Verlaufsformen erkannt werden können [Hiramatsu et al., 1981; Gordon et al., 2001].

Bei pathologischem ARQ sollte eine Bestätigungsdiagnostik erfolgen, am häufigsten mittels intravenösem Kochsalzbelastungstest [Funder et al., 2016; Namba et al., 2012].

Von entscheidender Bedeutung für die operative Strategie ist die präoperative Lateralisierungsdiagnostik. Da morphologische Bildgebung und hormonelle Aktivität nicht immer übereinstimmen, gilt die selektive Nebennierenvenenkatheterisierung (AVS) als Goldstandard [Strajina et al., 2018].

Merke:
Morphologie ersetzt beim primären Hyperaldosteronismus nicht die funktionelle Lateralisierungsdiagnostik.

Therapie der Wahl des unilateralem Aldosteron-produzierenden Adenoms ist die Adrenalektomie. In ausgewählten Fällen kann auch eine partielle Adrenalektomie erfolgen [Fu et al., 2011].

Cushing-Syndrom

Zur Diagnostik eines Hyperkortisolismus werden der 1-mg-Dexamethasonhemmtest, die Bestimmung des Mitternachtskortisols sowie die Messung des freien Kortisols im 24-Stunden-Urin eingesetzt [Niemann et al., 2008].

Nach Nachweis eines Hyperkortisolismus ist die ACTH-Bestimmung obligat. Beim adrenalen Cushing-Syndrom ist das ACTH supprimiert oder niedrig-normal. Andernfalls muss an eine hypophysäre oder ektope ACTH-Produktion gedacht werden.

Die Therapie der Wahl des manifesten adrenalen Cushing-Syndroms ist die unilaterale Adrenalektomie [Niemann et al., 2015].

Da die kontralaterale Nebenniere häufig supprimiert ist, benötigen die Patienten perioperativ eine Glukokortikoidsubstitution [Bornstein et al., 2016].

In den vergangenen Jahren wurde die autonome Kortisolsekretion – früher als „subklinisches Cushing-Syndrom“ bezeichnet – zunehmend charakterisiert [Chiodini, 2011; Chiodini et al., 2010; De Leo et al., 2012; Niemann, 2015]. Obwohl häufig keine klassischen Cushing-Stigmata vorliegen, besteht eine erhöhte Rate metabolischer und kardiovaskulärer Komorbiditäten.

Da prospektive Daten mit harten klinischen Endpunkten fehlen, sollte die Operationsindikation individuell und interdisziplinär gestellt werden [Fassnacht et al., 2016].

Phäochromozytom

Das Phäochromozytom ist ein katecholaminproduzierender Tumor des Nebennierenmarks und macht etwa 5 % aller zufällig entdeckten Nebennierentumoren aus [Gruber et al., 2019].

Die biochemische Diagnostik basiert auf dem Nachweis freier Plasma-Metanephrine oder fraktionierter Metanephrine im 24-Stunden-Urin [Lenders et al., 2014].

Erst nach biochemischer Sicherung sollte die morphologische Lokalisationsdiagnostik mittels CT oder MRT erfolgen. Ergänzend kann eine funktionelle Bildgebung mittels FDG-PET/CT oder DOTA-TATE-PET/CT sinnvoll sein [Castinetti et al., 2015; Janssen et al., 2015].

Die WHO klassifiziert Phäochromozytome heute als potenziell maligne Tumoren. Etwa 30–40 % sind genetisch assoziiert [Bausch et al., 2017].

Wichtige hereditäre Syndrome

• MEN2,
• von-Hippel-Lindau-Syndrom,
• Neurofibromatose Typ 1,
• SDHB-/SDHD-Mutationen.

Insbesondere SDHB-Mutationen sind mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko assoziiert. Daher wird heute allen Patienten eine humangenetische Diagnostik empfohlen [Nolting et al., 2022].

Die operative Resektion stellt die einzige kurative Therapie dar. Die minimal-invasive Adrenalektomie gilt bei Tumoren <6 cm heute als Standardverfahren [Li et al., 2020; Lorenz et al., 2019].

Von entscheidender Bedeutung ist die atraumatische Präparation unter Vermeidung einer Tumorkapselverletzung.

Onkologisches Prinzip:
Eine Kapselruptur kann zur disseminierten Phäochromozytomatose führen [Weber et al., 2020].

Internationale Leitlinien empfehlen weiterhin eine präoperative α-Blockade [Fassnacht et al., 2016; Lenders et al., 2014; Lorenz et al., 2019]. Neuere Daten stellen den Nutzen dieses Vorgehens jedoch zunehmend infrage [Schimmack et al., 2020].

Bei hereditären bilateralen Phäochromozytomen sollte – sofern keine SDHB-Mutation vorliegt – eine parenchymsparende Resektion erwogen werden, um eine postoperative Nebenniereninsuffizienz zu vermeiden [Zawadzka et al., 2023].

Hormoninaktive Nebennierenraumforderungen (Inzidentalome)

Die Bezeichnung „Nebenniereninzidentalom“ beschreibt keine eigenständige Diagnose, sondern einen zufällig entdeckten Nebennierentumor, der im Rahmen einer aus anderer Indikation durchgeführten Bildgebung diagnostiziert wird. Mit zunehmender Verfügbarkeit hochauflösender Schnittbildverfahren hat die Häufigkeit dieser Befunde deutlich zugenommen. Die Prävalenz steigt mit dem Alter und liegt je nach untersuchter Population zwischen 1 und 9 % [Petersenn et al., 2015], wobei bis zu 15 % der Läsionen bilateral auftreten [Barzon et al., 1998].

Da hormoninaktive Nebennierentumoren meist asymptomatisch sind, kommt der strukturierten Dignitäts- und Funktionsdiagnostik entscheidende Bedeutung zu. Alle Nebenniereninzidentalome >1 cm sollten hinsichtlich ihrer hormonellen Aktivität sowie ihres Malignitätsrisikos abgeklärt werden [Fassnacht et al., 2016].

Die endokrinologische Basisdiagnostik umfasst:

• einen 1-mg-Dexamethasonhemmtest zum Ausschluss einer autonomen Kortisolsekretion,
• die Bestimmung freier Plasma-Metanephrine oder fraktionierter Metanephrine im 24-Stunden-Urin zum Ausschluss eines Phäochromozytoms,
• die Bestimmung des Aldosteron-Renin-Quotienten bei arterieller Hypertonie oder Hypokaliämie zum Ausschluss eines primären Hyperaldosteronismus.

Bei bildmorphologischem Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom sollten zusätzlich DHEA-S, 17-OH-Progesteron sowie Östradiol bei Männern und postmenopausalen Frauen bestimmt werden [Fassnacht et al., 2016].

Die Computertomographie mit dediziertem Nebennierenprotokoll stellt das wichtigste Verfahren zur Dignitätsbeurteilung dar. Benigne Nebennierenadenome weisen aufgrund ihres hohen intrazellulären Fettgehalts typischerweise niedrige native Hounsfield-Einheiten auf. Läsionen mit ≤10 HU gelten mit hoher Wahrscheinlichkeit als benigne [Petersenn et al., 2015].

Bei lipidarmen Adenomen kann die Analyse des Kontrastmittel-Washouts hilfreich sein. Adenome zeigen typischerweise ein rasches Kontrastmittel-Anfluten mit schnellem Washout, während maligne Läsionen meist ein verzögertes Auswaschen aufweisen [Fassnacht et al., 2016]. Der diagnostische Gesamtkontext muss jedoch berücksichtigt werden, da isolierte Washout-Werte Fehlklassifikationen verursachen können [Schloetelburg et al., 2021].

Bildmorphologische Hinweise auf Malignität

• Tumorgröße >4–6 cm,
• native Dichte >20 HU,
• inhomogene Binnenstruktur,
• Nekrosen oder Verkalkungen,
• unscharfe Begrenzung,
• dokumentierte Wachstumstendenz,
• Hinweise auf Umgebungsinfiltration.

[Kapoor et al., 2011; Petersenn et al., 2015; Fassnacht et al., 2016]

Die MRT mit Chemical-shift-Technik stellt insbesondere bei lipidarmen Adenomen ein wertvolles Ergänzungsverfahren dar [Haider et al., 2004; Shadev, 2017; Faruggia et al., 2017].

Merke:
Die alleinige Tumorgröße erlaubt keine sichere Aussage über die Dignität, bleibt jedoch einer der wichtigsten klinischen Risikofaktoren.

Die Malignitätsrate steigt mit zunehmender Tumorgröße deutlich an. Sie beträgt etwa 2 % bei Tumoren <4 cm, 6 % bei Läsionen zwischen 4 und 6 cm sowie bis zu 25 % bei Tumoren >6 cm [NIH, 2002; Grumbach et al., 2003].

Während bei Tumoren <4 cm ohne Malignitätskriterien meist ein konservatives Vorgehen empfohlen wird, sollte bei Läsionen >6 cm aufgrund des erhöhten Karzinomrisikos in der Regel eine operative Therapie erfolgen. Für Tumoren zwischen 4 und 6 cm ohne eindeutige Malignitätskriterien besteht keine einheitliche Empfehlung. In diesen Fällen sollte die Entscheidung individuell unter Berücksichtigung von Alter, Komorbiditäten, Wachstumstendenz und Patientenwunsch getroffen werden.

Eine Sonderstellung nimmt das adrenale Myelolipom ein. Hierbei handelt es sich um einen seltenen benignen Tumor aus reifem Fett- und hämatopoetischem Gewebe. Meist bleiben Myelolipome asymptomatisch. Bei großen Tumoren oder spontanen Einblutungen können jedoch Schmerzen auftreten, sodass eine operative Therapie erforderlich werden kann [Patel et al., 2006].

Nebennierenrindenkarzinom (Adrenocortical Carcinoma, ACC)

Das Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist ein seltener, hochaggressiver Tumor mit insgesamt ungünstiger Prognose. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sind ACCs meist größer als 4 cm; lediglich 1–2 % der Tumoren weisen einen kleineren Durchmesser auf [Bancos und Prete, 2021]. In 50–80 % der Fälle besteht eine hormonelle Aktivität, typischerweise mit Kortisol- oder Androgenüberschuss.

Klinisch wegweisend können daher Zeichen eines Hyperkortisolismus oder eine Virilisierung sein. Jede hormonaktive androgenproduzierende Nebennierenraumforderung sollte bis zum Beweis des Gegenteils als malignitätsverdächtig angesehen werden.

Die präoperative Diagnostik umfasst neben einer kontrastmittelverstärkten CT oder MRT des Abdomens ein onkologisches Staging mittels ^18F-FDG-PET/CT [Gaujoux et al., 2017]. Dies ermöglicht sowohl die Detektion von Fernmetastasen als auch die bessere Abgrenzung gegenüber benignen Nebennierenadenomen.

Onkologisches Prinzip:
Die vollständige R0-Resektion ohne Tumorkapselverletzung stellt den wichtigsten prognostischen Faktor beim ACC dar.

Die operative Resektion ist die einzige potenziell kurative Therapie und sollte frühzeitig unter Einhaltung streng onkologischer Prinzipien erfolgen [Schimmack et al., 2020].

Internationale und nationale Leitlinien empfehlen unabhängig vom Tumorstadium primär die offene Adrenalektomie [Fassnacht et al., 2018; Gaujoux und Mihai, 2017; Lorenz et al., 2019; Shah et al., 2021].

Die Bedeutung der Tumorkapsel-Integrität kann kaum überschätzt werden. Bereits eine intraoperative Kapselverletzung verschlechtert die Prognose erheblich und kann selbst bei frühen ENSAT-Stadien mit einer Prognose vergleichbar fortgeschrittener Tumorstadien einhergehen [Fassnacht et al., 2016].

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass minimal-invasive Resektionen beim ACC mit höheren Lokalrezidivraten, Peritonealkarzinose und schlechterem krankheitsfreiem Überleben assoziiert sein können [Autorino et al., 2016; Taffurelli et al., 2017]. Besonders ungünstig scheint eine intraoperative Konversion nach initial minimal-invasivem Vorgehen zu sein [Delozier et al., 2021].

Daher sollte ein minimal-invasives Vorgehen nur in streng selektionierten Fällen und ausschließlich in hochspezialisierten Zentren erwogen werden.

Gründe gegen ein minimal-invasives Vorgehen beim ACC

• erhöhtes Risiko einer Tumorkapselverletzung,
• erschwerte en-bloc-Resektion,
• höhere Lokalrezidivrate,
• Risiko der Peritonealkarzinose,
• ungünstigere onkologische Langzeitergebnisse.

ACCs sollten ausschließlich in spezialisierten Zentren mit hoher adrenalchirurgischer Expertise behandelt werden [Lombardi et al., 2012; Gratian et al., 2014; Gaujoux et al., 2017].

Der Stellenwert der Lymphadenektomie ist bislang nicht abschließend geklärt. Während einige Leitlinien eine systematische Lymphadenektomie nur bei suspekten Lymphknoten empfehlen [Lorenz et al., 2019], weisen neuere Daten auf einen möglichen prognostischen Vorteil hin [Hendricks et al., 2022]. Insbesondere bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (T3/T4) oder präoperativ suspekten Lymphknoten wird daher häufig eine regionale Lymphadenektomie empfohlen.

Zur molekulargenetischen Diagnostik sollte insbesondere bei jungem Erkrankungsalter oder positiver Familienanamnese eine Untersuchung auf TP53- oder Mismatch-Repair(MMR)-Mutationen erfolgen.

Das postoperative Rezidivrisiko wird unter anderem anhand des Ki-67-Proliferationsindex eingeschätzt. Ein Ki-67 >10 % gilt als Hochrisikokonstellation.

Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko – insbesondere nach R1-/RX-Resektion, bei fortgeschrittenem ENSAT-Stadium oder erhöhtem Ki-67-Index – sollten eine adjuvante Mitotane-Therapie erhalten [Berruti et al., 2010; Berruti et al., 2012; Terzolo et al., 2007; Gaujoux et al., 2017]. Dagegen profitieren Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko nach kompletter R0-Resektion möglicherweise nicht von einer adjuvanten Therapie.