Evidenz - Totale Thyreoidektomie mit ipsilateraler zentraler und lateraler zervikaler Lymphadenektomie (Level II–VI) bei Schilddrüsenkarzinom

Die chirurgische Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms hat in den vergangenen Jahren einen deutlichen Wandel erfahren. Während die konventionelle offene Thyreoidektomie nach wie vor als Goldstandard gilt, werden zunehmend Fragen nach dem optimalen Operationsausmaß, dem Einsatz minimalinvasiver Techniken und der individualisierten Risikoabschätzung diskutiert.

Ein zentrales Thema der aktuellen Literatur ist die Frage, ob beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom (DTC) mit niedrigem bis intermediärem Rezidivrisiko eine Hemithyreoidektomie (Lobektomie) ausreichend ist oder eine totale Thyreoidektomie erforderlich bleibt. Die 2025er Revision der Leitlinien der American Thyroid Association (ATA) von 2016 empfehlen für Niedrigrisiko-Tumoren ≤2 cm ohne grobe extrathyreoidale Ausbreitung und ohne Metastasen die Lobektomie als Standard-Erstoperation (starke Empfehlung). Bei Tumoren >2–4 cm kann die Lobektomie eine akzeptable Option sein [1].

Eine wesentliche Rolle für die präoperative Planung und damit das Operationsausmaß spielt die Feinnadelpunktions-Zytologie (FNP). Lind et al. [2] analysierten in einem schwedischen nationalen Kollektiv von 2.519 Patienten den Einfluss der FNP-Kategorien auf die chirurgische Entscheidungsfindung. Intermediäre Bethesda-Kategorien wie AUS/FLUS oder Verdacht auf follikuläre Neoplasie führten signifikant häufiger zu einer initialen Lobektomie, während Malignitätsverdacht oder gesicherte Malignität zur primären totalen Thyreoidektomie führten. Bei rund 15 % der initial mit Lobektomie versorgten Patienten war aufgrund fehlender, unschlüssiger oder irreführender FNP-Befunde eine Komplettierungsoperation notwendig, die allerdings keine wesentlich höhere Morbidität aufwies. Dennoch zeigte die primäre totale Thyreoidektomie höhere Raten für RLN (recurrent laryngeal nerve) -Parese (4,8 % vs. 2,4 %) und permanenten Hypoparathyreoidismus (6,8 % vs. 0,8 %), was die Autoren zu dem Schluss veranlasst, die primäre totale Thyreoidektomie auf Läsionen über 1 cm mit Malignitätsverdacht zu beschränken.

Beim medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC), für das traditionell die totale Thyreoidektomie als unverzichtbar galt, zeichnet sich ebenfalls ein möglicher Paradigmenwechsel ab. Lugaresi et al. [3] untersuchten in einer europäischen Pilotstudie retrospektiv 89 RET-Keimbahnmutation-negative Patienten mit sporadischem MTC und stellten fest, dass die Kombination aus präoperativem Calcitoninspiegel und Schilddrüsensonographie in rund 84 % der Fälle mit monolobulärem Knoten eine korrekte Seitenlokalisation des Tumors ermöglicht. Da lediglich 2,2 % der Patienten histologisch ein bilaterales MTC aufwiesen, diskutieren die Autoren die Lobektomie als mögliche Erstlinientherapie bei sorgfältig selektionierten RET-negativen Patienten.

Den aktuellen leitlinienbasierten Rahmen dieses Wandels skizzieren Lamartina et al. [4] die die Empfehlungen französischer, europäischer (ESMO) und amerikanischer (ATA) Fachgesellschaften zusammenfassen. Der übergreifende Trend geht eindeutig in Richtung Deeskalation: Lobektomie bei Niedrigrisiko-DTC, zurückhaltender Einsatz der Radioiod-Ablation und aktive Überwachung bei papillären Mikrokarzinomen bis 10 mm werden als legitime Optionen im Rahmen einer individuellen, risikoadaptierten Entscheidungsfindung angesehen.

Zusammenfassend zeigt die aktuelle Literatur, dass die totale Thyreoidektomie zwar weiterhin bei Hochrisiko-DTC, Anaplastischem Karzinom und – nach klassischer Auffassung – beim MTC indiziert bleibt, dass jedoch für eine wachsende Gruppe von Patienten mit Niedrigrisiko-Karzinomen die Lobektomie eine onkologisch gleichwertige und komplikationsärmere Alternative darstellt. Die präoperative Diagnostik, insbesondere die FNP-Zytologie, spielt dabei eine Schlüsselrolle für die chirurgische Planung. Minimalinvasive Techniken ergänzen das Spektrum für geeignete Patientengruppen, erfordern jedoch hohe Expertise und sorgfältige Patientenselektion.

Minimalinvasive und robotische Techniken

Bei der robotischen Thyreoidektomie sind transaxillärer, retroaurikulärer und transoraler Zugang etabliert, wobei der transaxilläre Zugang am besten belegt ist und auch die Operation fortgeschrittener Karzinome mit zentraler/lateraler Halsdissektion erlaubt [5]. Eine europäische Kohorte von ca. 550 Patienten zeigte eine Komplikationsrate von 5,7 %, vergleichbar mit der offenen Chirurgie [6]. US-Registerdaten wiesen nach, dass mittlerweile niedrigvolumige Zentren die Mehrheit der robotischen Eingriffe durchführen, dabei aber höhere Komplikationsraten aufweisen als Hochvolumenzentren – entscheidend ist also Erfahrung, nicht die Technik selbst [7].

Bei den nicht-roboterassistierten minimalinvasiven Verfahren gibt es eine klare Rangfolge hinsichtlich der Eignung für Schilddrüsenkarzinome. Die MIVAT (Minimally Invasive Video-Assisted Thyroidectomy, zervikaler Zugang mit kleiner Halsinzision) eignet sich am besten für Karzinome, da sich hier die zentrale Halslymphknotendissektion im Vergleich mit den anderen minimal-invasiven Verfahren vollständig durchführen lässt. Einschränkungen bestehen vor allem bei größeren Knoten/Schilddrüsen und wenn eine laterale Lymphknotendissektion nötig ist. Die TOETVA (Transoral Endoscopic Thyroidectomy Vestibular Approach, Zugang über die Mundschleimhaut, narbenfrei am Hals) erlaubt die Resektion kleinerer, nodal-negativer Karzinome, jedoch nur eine eingeschränkt radikale zentrale Dissektion. ABBA (Axillo-Bilateral-Breast-Approach) und BABA (Bilateral-Axillo-Breast-Approach), bei denen die Narbe in den Achsel-/Brustbereich verlagert wird, sind am stärksten limitiert: Sie kommen nur für sehr kleine (meist ≤1 cm), nodal-negative Karzinome ohne Kapseldurchbruch infrage. Generelle Kontraindikationen für alle diese Verfahren sind fortgeschrittene Karzinome, Rezidiveingriffe sowie Voroperationen oder Vorbestrahlung im OP-Gebiet [8,9].

Molekulare Testung

Für Radiojod-refraktäre Fälle schreiben die 2025er-ATA-Leitlinien vor, dass vor Beginn einer systemischen Therapie eine umfassende molekulare Testung des Tumorgewebes erfolgen muss. Konkret geht es dabei vor allem um den Nachweis von behandelbaren Treibermutationen bzw. Genfusionen, etwa BRAF V600E, RET-Fusionen, NTRK-Fusionen sowie RAS-Mutationen. Ziel ist es, Patienten zu identifizieren, für die eine zielgerichtete Therapie statt einer klassischen Chemotherapie infrage kommt [1].

Kontrastmittel-CT

Früher wurde jodhaltiges CT-Kontrastmittel bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom möglichst vermieden, – die Empfehlung hat sich aber relativiert. Die ATA-Leitlinie bewertet den Nutzen für die chirurgische Planung in fortgeschrittenen Fällen höher als den Nachteil der vorübergehenden Jodbelastung.

Bei Verdacht auf grobe extrathyreoidale Ausbreitung, Infiltration von Trachea oder Ösophagus, große oder invasive Lymphknoten oder mediastinale Ausdehnung liefert ein kontrastverstärktes CT wesentlich bessere Informationen als Ultraschall oder natives CT. Eine optimale Operationsplanung hat Vorrang vor der vorübergehenden Verzögerung einer Radiojodtherapie.

Die ATA 2025 weist ausdrücklich darauf hin, dass die notwendige präoperative Bildgebung nicht aus Sorge vor der Jodbelastung unterlassen werden sollte. Die präzise chirurgische Stadieneinteilung und Operationsplanung werden höher gewichtet als die vorübergehende Beeinträchtigung der Radiojodaufnahme [1].

Zentrale Lymphknotendissektion

Während die ATA-Leitlinie von 2015 nahelegte, dass bei den meisten kleinen, nicht-invasiven, klinisch lymphknotennegativen PTCs (cT1–T2, cN0) sowie den meisten FTCs auf eine prophylaktische zentrale Halslymphknotendissektion bei der Thyreoidektomie verzichtet werden könne, besagt die ATA-Revision von 2025 nun ausdrücklich und mit starker Empfehlung, dass bei diesen Tumoren keine prophylaktische zentrale Halslymphknotendissektion durchgeführt werden sollte [1,10].

Nachsorge

Für die Nachsorge differenzierter Karzinome wird ein Zeitraum von mindestens zehn Jahren empfohlen, da Lokalrezidive und Fernmetastasen auch nach langer Zeit noch auftreten können. Die Halssonographie gilt als zentrale, nicht-invasive Kontrollmethode. Da die meisten Rezidive innerhalb der ersten fünf Jahre auftreten, werden in diesem Zeitraum halbjährliche Kontrollen empfohlen, danach jährliche [1].

TIRADS-Klassifikationssysteme

Zur Beurteilung der Malignitätswahrscheinlichkeit von Schilddrüsenknoten sollte ein Standardisiertes Bewertungssystem herangezogen werden.

TIRADS-Systeme ermöglichen anhand kombinierter sonographischer Kriterien die Einteilung von Schilddrüsenknoten in Kategorien mit niedrigem, intermediärem oder hohem Malignitätsrisiko; weltweit sind mehrere Systeme im Einsatz. Eine deutsche multizentrische Studie (Seifert et al. [11]) verglich fünf TIRADS-Systeme: K-TIRADS (82 %), Kwak-TIRADS (79 %) und ACR TI-RADS (78 %) zeigten eine leicht bessere diagnostische Genauigkeit als EU-TIRADS (70 %) [12,13]. Die ATA-Klassifikation erreichte zwar ebenfalls 79 %, ließ aber 11 % der Knoten unklassifiziert (bei Yoon et al. [14] sogar 18 %). Eine klare Präferenz für ein bestimmtes System besteht derzeit nicht.

Zytologie/FNP

Die Diagnose von Schilddrüsenneoplasien ist ausschließlich anhand histologischer Kriterien möglich; zytologisch – also anhand der bei der Feinnadelpunktion (FNP) gewonnenen Zellen – lässt sie sich nicht stellen. Die FNP dient daher nicht der definitiven Diagnosesicherung, sondern der Präselektion malignitätsverdächtiger Knoten, um zu entscheiden, welche Patienten einer Operation zugeführt werden sollten.

Da Deutschland Jodmangelgebiet ist, treten szintigraphisch bzw. sonographisch auffällige Knoten deutlich häufiger auf, und es wird entsprechend häufiger operiert als etwa in den USA oder Kanada. Der diagnostische Stellenwert der FNP muss deshalb vor diesem epidemiologischen Hintergrund anders gewichtet werden als in den ATA-Leitlinien, die auf US-amerikanischen Daten beruhen. Eine wesentliche Limitation der Methode zeigt sich exemplarisch daran, dass follikuläre Adenome und follikuläre Karzinome zytologisch nicht voneinander abgrenzbar sind, da das entscheidende Malignitätskriterium – die kapsuläre bzw. angioinvasive Infiltration – nur histologisch am Resektat beurteilt werden kann.

Bei klinisch oder sonographisch suspekten Knoten ≥1 cm erlaubt die FNP, nach szintigraphischem Ausschluss einer fokalen Autonomie, eine sinnvolle Präselektion für die weitere histologische Abklärung. Knoten <1 cm werden in der Regel sonographisch im Verlauf kontrolliert, können jedoch bei Vorliegen von Risikofaktoren und entsprechender Untersucher-Expertise ebenfalls einer Punktion zugeführt werden [15]. Würde man umgekehrt Knoten ≥1 cm ohne vorherige Risikostratifizierung generell punktieren, würde dies die Zahl unnötiger Operationen erhöhen [16].

Beim MTC richtet sich das OP-Ausmaß zunehmend nach dem Nachweis einer desmoplastischen Stromareaktion (DSR) [17,18,19,20]. Nach einer FNP kann das problematisch sein, weil die Punktion selbst eine fibroblastäre Reaktion auslösen und eine tumorinduzierte DSR imitieren kann. In diesen Fällen würden Schnellschnitt-basierte Operationskonzepte erschwert.

Szintigraphie mit ⁹⁹ᵐTc-MIBI

Die ⁹⁹ᵐTc-MIBI-Szintigraphie ist ein nicht-invasives nuklearmedizinisches Bildgebungsverfahren, das für die kardiale Ischämie- und Vitalitätsdiagnostik, die Lokalisationsdiagnostik von Nebenschilddrüsenadenomen sowie die Mammakarzinomdiagnostik zugelassen ist. Zur Dignitätsbeurteilung von Schilddrüsenknoten erfolgt der Einsatz off-label und erfordert eine entsprechende Aufklärung.

Die Untersuchung sollte auf szintigraphisch hypofunktionelle Schilddrüsenknoten ≥ 1 cm mit suspekter Sonomorphologie (TI-RADS 4/5) und zytologischem Nachweis einer follikulären Neoplasie (Bethesda III/IV) beschränkt werden. Sie kann insbesondere dann erwogen werden, wenn eine Feinnadelpunktion nicht möglich oder nicht diagnostisch war. Ein rascher Washout weist einen hohen negativen prädiktiven Wert auf; Verlaufskontrollen bleiben erforderlich [23].

Metaanalysen zeigen für die ⁹⁹ᵐTc-MIBI-Szintigraphie eine gepoolte Sensitivität von 85,1 % (81,1–88,5 %) und eine Spezifität von 45,7 % (42,7–48,7 %). Die Spezifität steigt bei Beschränkung auf szintigraphisch hypofunktionelle Knoten. Trotz der hohen Sensitivität und des daraus resultierenden hohen negativen prädiktiven Werts bleibt die Feinnadelpunktionszytologie bei aussagekräftigem Punktat der diagnostische Goldstandard. Aufgrund der insgesamt niedrigen Evidenzqualität sind die Empfehlungen zum Einsatz der ⁹⁹ᵐTc-MIBI-Szintigraphie entsprechend eingeschränkt [21,22].

Deutsche S3-Leitlinie

Im Juli 2025wurde die erste S3-Leitlinie Schilddrüsenkarzinom (AWMF-Registernummer 031-056OL, Version 1.0 vom 14.07.2025, redaktionell überarbeitet als Version 1.1 im April 2026) veröffentlicht und diese bisherige Lücke, da es zuvor keine deutsche S3-Leitlinie zu diesem Krankheitsbild gab, geschlossen. Federführend waren die Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV), vertreten durch die Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Endokrinologie (CAEK), die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) und die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN), unter Beteiligung von 21 weiteren Fachgesellschaften. Die Leitlinie deckt erstmals alle Versorgungsphasen strukturiert ab, von Diagnostik über Therapie bis Nachsorge, und soll die Diagnostik vereinheitlichen sowie Therapieentscheidungen und Versorgungsstandards verbessern.

Papilläres Schilddrüsencarcinom (PTC)

Epidemiologie

Die Inzidenz des papillären Schilddrüsenkarzinoms hat in einzelnen Ländern stark zugenommen (USA 2013: 4,5 % der Bevölkerung) [24], in Deutschland ist die Frequenz jedoch weitgehend stabil [25]. Papilläre Mikrokarzinome (PTMC, ≤1 cm) machen über 80 % aller zufällig entdeckten papillären Karzinome aus [26]. Da in Deutschland Knoten <1 cm nicht punktiert werden, bleiben sie meist präoperativ undiagnostiziert – de facto eine Beobachtungsstrategie, die für solitäre PTMC bereits von mehreren Arbeitsgruppen praktiziert wird [27–30].

Aktive Überwachung – Evidenzlage

Miyauchi et al. (2018, n=1211) untersuchten die Progressionswahrscheinlichkeit von PTMC über die Lebenszeit: Ein isoliertes, unifokales PTMC ohne aggressive zytologische Merkmale und ohne Risikofaktoren (nicht kapsel-/tracheanah, keine Zusatzknoten, keine Prädisposition, kein Metastasenverdacht, kein Risikoprofil) kann nach informed consent beobachtet werden [31]. Einschränkend bleibt unklar, wie hoch der Anteil der neu definierten NIFTP (Non-Invasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-like Nuclear Features) in diesem Kollektiv ist, da diese zytologisch nicht vom PTC abgrenzbar sind. Die Einführung der NIFTP erforderte entsprechend eine Neudefinition des PTC: Zur Abgrenzung ist zusätzlich der histologische Nachweis von Kapsel-/Gefäßinvasion oder eindeutiger Papillen nötig – eine rein zytologische Diagnose genügt nicht mehr [32].

Sugitani et al. fanden, dass über 50 % japanischer Kliniken bei Low-risk-Patienten bereits aktive Überwachung statt OP praktizieren [33]. Jeon et al. zeigten keinen Nachteil einer bis zu einem Jahr verzögerten OP gegenüber sofortiger Operation bei PTMC [34]. Allerdings verhalten sich PTMC biologisch heterogen: Neben indolenten Formen gibt es aggressive Varianten, u. a. multifokale PTMC oder solche mit BRAF-Mutationen bzw. Veränderungen in Zellzyklus-/Stammzell-Genen [35–38].

Empfehlung der S3-Leitlinie

Bei isoliertem, unifokalem PTMC ohne aggressive Merkmale und ohne Risikofaktoren kann bei Patient:innen über 30 Jahre nach informed consent aktiv überwacht werden. Bei OP-Entscheidung ohne Risikofaktoren: Hemithyreoidektomie. Bei Risikofaktoren (Multifokalität, riskantere PTC-Subtypen, familiäre Häufung, Lymphknotenmetastasen, vorausgegangene zervikale Bestrahlung): Thyreoidektomie.

Beim PTC generell ist primär entscheidend, ob Risikofaktoren vorliegen (Multifokalität, familiäre Häufung, Kapseldurchbruch, Angioinvasion, Metastasen, aggressive Variante) – liegt auch nur einer vor, wird die totale Thyreoidektomie unabhängig von der Tumorgröße empfohlen. Ohne Risikofaktoren entscheidet die Größe: bis 1 cm Hemithyreoidektomie oder aktive Überwachung; bei pT1b/pT2 (~1–4 cm) kann in begründeten Einzelfällen ebenfalls eine Hemithyreoidektomie genügen [74,75].

Ausmaß der Operation – Daten zu Überleben und Rezidiv

Liu et al. (SEER 2004–2013) fanden keinen Überlebensunterschied zwischen Thyreoidektomie und weniger radikaler OP bei PTMC [39]; Chan et al. bestätigten dies in einer Metaanalyse (25 Studien, >73.000 Low-risk-PTC, überwiegend PTMC): kein Überlebensunterschied Lobektomie vs. Thyreoidektomie [76].

Bei multifokalem PTMC zeigte sich jedoch ein Unterschied bei der Rezidivrate: Kim et al. (n=8.676) fanden nach Thyreoidektomie weniger Rezidive als nach Hemithyreoidektomie (0 % vs. 0,85 %) [41], bestätigt von Kwon et al. (n=688) [42] – bei gleichzeitig höherer Rate an vorübergehendem (13 % vs. 0 %) und permanentem Hypoparathyreoidismus (2 % vs. 0 %) nach Thyreoidektomie.

Da die totale Thyreoidektomie Voraussetzung für Radioiodtherapie und eine hochsensitive Thyreoglobulin-basierte Rezidivkontrolle ist, wird sie als Standardverfahren empfohlen. Bei günstiger Konstellation kann aber zugunsten einer Lobektomie auf eine TT verzichtet werden [74,75].

Fortgeschrittene Tumoren

Organüberschreitendes Wachstum (ab Stadium T3b) ist ein wesentlicher Risikofaktor für systemische/lokoregionäre Metastasierung und lokales Rezidiv [77]. Bei der seltenen (ca. 5–7 %), aber chirurgisch resektablen Invasion in zervikoviszerale Strukturen (Ösophagus, Trachea, dorsale Halsmuskulatur) kann bei fehlenden progredienten Fernmetastasen und entsprechender chirurgischer Expertise eine radikale Resektion indiziert sein [78–84]..

Lymphknotendissektion beim PTC

Vermehrt werden Lymphknotenmetastasen bei jüngeren Patienten vor dem 45-55. Lebensjahr [43][44][45][46][47], männlichen Patienten [45][46][47], bei Tumoren über 5 bzw. 7mm [49][43][50][45][46][47], bei Multifokalität des PTMC [43][49][44][55][45][46][47], bei Kapselinvasion [48] bei extrathyreoidalem Wachstum (ETE) [51][43][49][44][45][46], bei Lymphangioinvasion [52] und bei Lokalisation des Tumors im oberen Pol der Schilddrüse [53] gesehen. Außerdem zeigen PTMC mit BRAF-Mutationen und PTMC in einer nachgewiesenen Hashimoto Thyreoiditis vermehrt zentrale Lymphknotenmetastasen [54]. 

Die prophylaktische zentrale Lymphknotendissektion der betroffenen Schilddrüsenseite hat nach einer Untersuchung von Kim et al. an 11569 Patienten keinen Einfluss auf das Lymphknotenrezidiv. Patientinnen und Patienten mit klinisch nodalnegativem papillärem Schilddrüsenkarzinom erhielten in 75,5 % eine prophylaktische zentrale Lymphknotendissektion. Diese führte zu keiner signifikanten Reduktion des Risikos eines lokoregionären Rezidivs, war jedoch mit einer signifikant höheren Rate an Komplikationen, insbesondere vorübergehenden Rekurrensparesen sowie transientem und permanentem Hypoparathyreoidismus, assoziiert [55].

Zum gleichen Ergebnis kommt auch eine Metaanalyse von Shan et al. [56], der 11 Studien zugrunde liegen und eine Metaanalyse von Qu et al. mit 19 Studien und über 8.000 Patienten [50].

Die prophylaktische zentrale Lymphknotendissektion ist somit nur bei gleichzeitigem Vorliegen von Risikofaktoren (Multifokalität, aggressive PTC-Variante, Größe >5-7mm, Kapselinfiltration, BRAF-Positivität) und bei chirurgischer Expertise zu empfehlen.

Laterale Lymphknotenmetastasen finden sich bei ca. 25 % der PTC-Patienten [58][59].

Bei präoperativ palpatorischem, sonographischem, bioptischem oder intraoperativ makroskopischem bzw. gefrierschnitthistologischem Metastasenverdacht/-nachweis wird die Durchführung einer primären lateralen Kompartmentresektion des befallenen Kompartments empfohlen [60].

Ob die laterale Kompartmentresektion dabei auf bestimmte Regionen des lateralen Kompartments beschränkt werden kann, ist noch nicht hinreichend durch Studien geklärt, sodass in der Regel die Durchführung einer kompletten Kompartmentresektion angezeigt ist [61][62]. Bei ausgedehntem zentralen Lymphknotenbefall (> 5 Lymphknotenmetastasen) ist in über 70 % sowohl das ipsilaterale als auch das kontralateral laterale Kompartiment befallen [58], sodass hierbei die Durchführung einer primären uni- oder bilateralen lateralen Kompartmentresektion mit dem Ziel einer Minimierung des Rezidivrisikos und der Vermeidung von Reoperationen gerechtfertigt ist. Alternativ kann ein sequentielles Vorgehen (Entscheid über laterale Kompartmentresektion nach Radioiodtherapie bzw. anderer Bildgebung) gewählt werden. Prinzipiell kann die laterale Kompartmentresektion zweizeitig vorgenommen werden, wenn indikative Faktoren zum Zeitpunkt der Operation nicht geklärt sind.

Bei fehlendem Hinweis für laterale Lymphknotenmetastasen und fehlendem oder nur minimalem zentralen Lymphknotenbefall ergibt sich insbesondere unter dem Aspekt der operativen Morbidität (Schulter-Arm-Syndrom, Lymphfistel) [63][64][65][66] keine hinreichende Evidenz für die Empfehlung zur Durchführung einer prophylaktischen lateralen Kompartmentresektion [67][68].

Beim PTC liegen in 1,6 – 21,8 % sog. „skip“-Metastasen im ipsilateralen lateralen Kompartiment ohne gleichzeitige zentrale Lymphknotenmetastasen vor [69][70][71][72]. Dieser Metastasierungsweg wird bevorzugt bei Primärtumoren im oberen Schilddrüsenpol beobachtet [71][73].

Follikuläres Schilddrüsenkarzinom (FTC)

Das FTC macht ca. 10–15 % aller Schilddrüsenkarzinome in Deutschland aus [85] und ist damit seltener als das PTC. In Iodmangelgebieten ist die Inzidenz höher. Mit einem Altersgipfel bei ca. 50 Jahren tritt es später auf als das PTC, Frauen sind etwa 5-mal häufiger betroffen. Klinisch, prognostisch und therapeutisch müssen aufgrund unterschiedlicher Tumorbiologie das minimal-invasive (mit und ohne Angioinvasion) und das breit-invasive FTC unterschieden werden [86,87]. Aufgrund eines in etwa einem Drittel der Fälle bestehenden Metastasierungsrisikos [96] ist die Prognose des WIFTC ungünstiger als die des MIFTC, auch Altersdurchschnitt und Tumorgröße sind signifikant höher [97,98].

WHO-Klassifikation (2017)

Die frühere Zweiteilung in minimal- und breit-invasiv wurde durch eine dreistufige Klassifikation ersetzt. Das minimal-invasive FTC (MIFTC) hat nur die eigene Kapsel durchbrochen, aber keine Blutgefäße befallen, und ist die harmloseste Form. Beim verkapselten angioinvasiven FTC liegt eine Gefäßinvasion vor, unabhängig davon, ob zusätzlich die Kapsel durchbrochen ist. Das breit-invasive FTC (WIFTC) zeigt eine ausgedehnte Infiltration des Schilddrüsenparenchyms und/oder des extrathyreoidalen Gewebes. Diese Einteilung trägt der prognostischen Bedeutung der Gefäßinvasion Rechnung und dient einer differenzierteren Risikostratifizierung und Therapieplanung [88,89]. Etwa zwei Drittel der follikulären Karzinome sind MIFTC [90].

Diagnostik

Die Abgrenzung zu follikulären Adenomen, der follikulären PTC-Variante und der NIFTP (nicht-invasive follikuläre Schilddrüsenneoplasie mit papillenkarzinomähnlichen Zellkernen) gelingt in aller Regel weder zytologisch noch im Gefrierschnitt, sondern überwiegend histologisch am Paraffinschnitt anhand der Zellkernmorphologie und dem Nachweis einer minimalen Kapsel- und/oder Gefäßinvasion [91,92]. Da Gefrierschnitt-Untersuchungen nur in Ausnahmefällen den histologischen Nachweis eines MIFTC ergeben, dient ihr Einsatz bei zytologisch follikulären Neoplasien eher dem Ziel, andere Tumorentitäten nachzuweisen [92,93]. Das WIFTC ist dagegen makroskopisch an seiner unscharfen Begrenzung und meist ausgeprägten Invasion in das umgebende Schilddrüsengewebe erkennbar und kann meist bereits durch eine Schnellschnittuntersuchung gesichert werden.

Therapieempfehlung

Bei solitärem MIFTC ohne histopathologisch nachweisbare Angioinvasion und einer Tumorgröße unter 4 cm sollte ausschließlich eine Hemithyreoidektomie durchgeführt werden, eine routinemäßige primäre oder sekundäre totale Thyreoidektomie ist in diesen Fällen nicht indiziert. Bei Nachweis einer Angioinvasion sollte hingegen eine totale Thyreoidektomie erfolgen. Aufgrund des geringen Risikos einer lymphogenen Metastasierung wird eine prophylaktische Lymphknotendissektion beim MIFTC nicht empfohlen [95].

Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC)

Das medulläre Karzinom macht etwa 5 % aller Schilddrüsenkarzinome aus und geht von den calcitoninproduzierenden C-Zellen aus. Mangels Jodaufnahme ist die Operation die einzige kurative Option, die Prognose gilt insgesamt als vergleichsweise günstig.

Calcitonin als diagnostischer Marker

Calcitonin (Ctn) ist der zuverlässigste diagnostische Marker. Ab einem Wert von ≥ 30 pg/ml bei Frauen bzw. ≥ 60 pg/ml bei Männern besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für ein MTC; bei Werten über 100 pg/ml liegt in der Regel bereits ein MTC vor. Diese Grenzwerte gelten nicht für Kinder und Jugendliche.

Liegt der Wert im Graubereich zwischen dem oberen Referenzwert und den genannten Grenzen, sollte alle 3–6 Monate kontrolliert und bei Überschreitung operiert werden. Diese Vorgehensweise stellt eine gute Balance her zwischen Übertherapie – also Operationen bei erhöhtem Ctn, aber benigner Histologie (C-Zell-Hyperplasie, kein MTC) – und dem Risiko, ein frühes Mikro-MTC zu übersehen [99]. Da bei Werten unter 100 pg/ml eine nahezu 100%ige Heilungsrate erreichbar ist [100], wird die Zuverlässigkeit dieses Vorgehens zusätzlich gestützt. Das Ctn-Screening sollte auch bei Knoten unter 1 cm erfolgen, da bereits MTC von 0,4–0,6 cm Größe Ctn-Spiegel zwischen 20 und 100 pg/ml aufweisen können [100].

CEA als ergänzender Marker

Das carcinoembryonale Antigen (CEA) ist neben Calcitonin der zweite etablierte Tumormarker beim MTC. Für die präoperative Diagnostik ist CEA jedoch nicht geeignet und sollte hierfür nicht eingesetzt werden. Aufgrund seiner höheren Stabilität (CEA bildet die tatsächliche Tumorlast dadurch oft zuverlässiger und gleichmäßiger als Ctn ab) eignet es sich vor allem zur Tumormonitoring und Verlaufskontrolle bei metastasiertem MTC [101,102].

CEA bildet die tatsächliche Tumorlast oft zuverlässiger und gleichmäßiger ab – daher der Begriff "stabiler". In der Praxis heißt das: Wenn Calcitonin allein widersprüchliche oder unplausible Verläufe zeigt, gibt CEA oft ein realistischeres Bild der Erkrankungsdynamik.

Stellenwert der FNP

Wegen des hohen diagnostischen Werts des Calcitonin-Screenings ist eine FNP zur präoperativen MTC-Diagnose in der Regel nicht erforderlich. Zudem lässt sich nach einer Punktion die für die Diagnose wichtige desmoplastische Stromareaktion histopathologisch nicht mehr zuverlässig beurteilen. Bei MTC-Verdacht sollte daher möglichst auf eine Feinnadelpunktion verzichtet werden [101,102].

Lymphknotendissektion (LKD) beim MTC

Das Ausmaß der zervikalen LKD beim Primäreingriff richtet sich nach sonographischen und laborchemischen Hinweisen zum Tumorstadium. Standard ist die totale Thyreoidektomie + zentrale LKD.

Hiervon ausgenommen ist das Konzept der unilateralen Operation, also Hemithyreoidektomie mit tumorseitiger zervikozentraler Staging-LKD beim unifokalen sporadischen MTC ohne DPL, ein Fortschritt zur chirurgischen Verringerung der Morbidität, insbesondere um dem erhöhten Hypoparathyreoidismusrisiko bei bilateraler zentraler LKD vorzubeugen, ohne die Heilungsrate zu gefährden [103].

Auf eine ipsilaterale laterale LKD kann verzichtet werden, wenn das MTC ≤ 1 cm (unifokal, kein Familienhinweis, keine RET-Mutation) und der basale Ctn < 20 und die lateralen Kompartimente sonographisch unauffällig sind (neue S3-Leitlinie 2025) [103].

Die ipsilaterale laterale Lymphknotendissektion (Level II–V) der tumortragenden Halsseite wird empfohlen, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist – nach der neuen S3-Leitlinie Schilddrüsenkarzinom 2025 und der Calcitonin-gesteuerten Strategie nach Machens/Dralle [100]:

• Sonographisch oder andersweitig bildgebend auffällige laterale Lymphknoten unabhängig vom Calcitoninwert
• Basaler Calcitoninwert > 20 pg/ml
• Histologisch positive zentrale Lymphknoten 
  Bemerkung: Wenn bei der zentralen Kompartmentdissektion (Level VI) mikroskopisch positive Lymphknoten nachgewiesen werden, steigt die Wahrscheinlichkeit lateraler ipsilateraler Metastasen deutlich (in Serien um 60–80 %). Deshalb gilt: positive zentrale Histologie → ipsilaterale laterale Dissektion zumindest erwägen, in vielen Zentren intraoperativ ggf. als zweizeitiger Eingriff.
• Hereditäres MTC mit Hochrisiko-RET-Mutation

In der neuen Leitlinie werden die geschlechtsadaptierten Grenzwerte: Frauen: > 30 pg/ml, Männer: > 60 pg/ml als Schwelle definiert, ab der überhaupt von einem klar erhöhten Tumorrisiko ausgegangen wird. Der ältere Schwellenwert von 20 pg/ml für die laterale Dissektion bleibt aber als „chirurgische Operationsentscheidung" verankert [100].

Nach bereits histologisch gesichertem MTC wird ein einziger, geschlechtsunabhängiger absoluter Grenzwert von >20 pg/ml verwendet, um zu entscheiden, ob eine ipsilaterale laterale Lymphknotendissektion durchgeführt werden soll – dieser Wert korreliert direkt mit der Wahrscheinlichkeit einer ipsilateralen lateralen Lymphknotenmetastasierung, unabhängig vom Geschlecht. Weitere Stufen sind dann meist >200 pg/ml für die kontralaterale Dissektion und >500 pg/ml als Hinweis auf Fernmetastasen [100][105].

Zusätzliche Faktoren, die eine prophylaktische ipsilaterale laterale Dissektion begründen können, auch wenn das Ctn knapp unter 20 pg/ml liegt:

• Tumorgröße > 1 cm
• Multifokales MTC (typisch bei MEN 2A/2B, FMTC)
• Extrathyreoidale Ausbreitung (Kapselüberschreitung, T3/T4-Tumoren)
• Aggressive Histologie (hoher Mitosenindex, Nekrosen, hohes Ki-67, „high-grade MTC")[106]
• Stark erhöhtes CEA parallel zum Ctn (Hinweis auf entdifferenzierten Tumor)[104]

Liegen überzeugende Hinweise auf bilaterale Lymphknotenmetastasen vor, wird eine bilateral zentrale und laterale LKD geplant, deren Notwendigkeit über IOGS (intraoperativen Gefrierschnitt) bestätigt werden kann. Eine mediastinale LKD via Sternotomie sollte nur bei bildgebendem Metastasennachweis erfolgen [103][105].

Desmoplasie

Die Bedeutung der Stromadesmoplasie beim MTC ist als prädiktiver Marker hinsichtlich einer lymphonodalen Ausbreitung inzwischen mehrfach beschrieben und wird auch in der aktuellen Version der WHO- Klassifikation für Tumoren der endokrinen Organe diesbezüglich erwähnt [100][88].

In einer retrospektiven Studie an einer Kohorte von 50 hereditären und sporadischen MTC beschrieben Kaserer et al. 2001 erstmals das Fehlen einer Tumordesmoplasie als statistisch signifikanten histologischen Marker gegen eine lymphonodale Tumorausbreitung [107].

Die gleiche Arbeitsgruppe publizierte weitere retrospektive Studien an 120 sporadischen bzw. 196 hereditären und sporadischen MTCs [108][109].

Beide Arbeiten unterstützten die Rolle der fehlenden Tumordesmoplasie als stark positiven prognostischen Marker und diskutierten die Möglichkeit einer intraoperativen Schnellschnittdiagnostik zur Vermeidung einer lateralen Lymphknotendissektion. Aubert et al. zeigten an 54 sporadischen MTC ebenfalls den positiv prognostischen Wert der fehlenden Tumordesmoplasie[110].

Erst kürzlich konnte eine deutsche Arbeitsgruppe in einer Studie an 139 retrospektiv aufgearbeiteten Fällen von MTC mit einem Durchmesser von ≤ 25mm diese Aussagen stützen. Tumore mit einer Desmoplasie von < 10 % zeigten keine Lymphknotenmetastasen [111]. 

Hereditäres MTC

Liegt keine RET-Analyse vor, müssen vor der MTC-OP ein Phäochromozytom und ein primärer Hyperparathyreoidismus ausgeschlossen werden. Da ein familiäres MTC anhand der Familienanamnese allein nicht sicher auszuschließen ist, sollte bei jedem MTC eine molekulargenetische RET-Diagnostik erfolgen – auch bei scheinbar sporadischem MTC findet sich in ca. 3–7 % eine pathogene Keimbahn-Variante (de novo oder mit geringer Penetranz) [112]. Spätestens nach histologischem MTC-Nachweis ist die RET-Keimbahndiagnostik daher obligat.

Anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC)

Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC) ist eine sehr seltene, hochaggressive Erkrankung, die meist klinisch durch eine rasch, progrediente, in der Regel derbe und indolente Schwellung auffällt und bei Erstvorstellung nicht selten bereits eine klinische Symptomatik wie Schluckbeschwerden, Heiserkeit und Dyspnoe aufweist.

Eine exakte und zügige Erfassung des Ausmaßes und histologische Sicherung des ATC ist für die adäquate Therapieplanung unumgänglich. Unmittelbar nach Erstdiagnose und histologischer Sicherung des ATC muss daher das Ausmaß der Erkrankung mittels geeigneter Methoden der Schnittbilddiagnostik erfasst werden, um das weitere Vorgehen zu planen und um die lokale Resektabilität abzuschätzen [113].

Die lokale Tumorausbreitung lässt sich mit Ultraschall, CT oder MRT erfassen. Zur Erfassung von Fernmetastasen sollte zusätzlich eine Ganzkörper-[¹⁸F]FDG-PET/CT durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Hirnmetastasen ist zusätzlich eine Kopf-MRT angezeigt.

Als hochmaligner, dedifferenzierter Tumor exprimiert das ATC den Glukosetransporter Glut-1 stärker als differenzierte Schilddrüsenkarzinome und reichert entsprechend mehr FDG an [114]. Das macht die FDG-PET/CT gerade beim ATC zur bevorzugten bildgebenden Methode, um metastasenverdächtige Läsionen sichtbar zu machen. Bei gut differenzierten Karzinomen ist sie dagegen weniger aussagekräftig – hier ist die Iodszintigraphie die passendere Methode.

Falls ein CT durchgeführt wird, steht einer Kontrastmittelgabe nichts im Wege, da (hinsichtlich der prognostisch relevanten anaplastischen Tumoranteile) weder eine Diagnostik noch eine Therapie mit Radioiod möglich sind. Zur Detektion von Hirnmetastasen scheint das MRT den anderen Bildgebungsmodalitäten, insbesondere dem CT, überlegen [115].

Man unterscheidet zwischen der resektablen Situation (Stadium IVA nach UICC) und der nicht-resektablen und/oder primär metastasierten Erkrankung (Stadium IVB und IVC nach UICC). LINK

Bei resektablem ATC (auch bei begrenztem extrathyreoidalem Wachstum) sollte operiert werden, mit dem Ziel einer R0-Resektion zur lokalen Tumorkontrolle [118]. Alternativ kann ein neoadjuvantes Konzept mit dem Ziel einer sekundären OP versucht werden.

Bei intrathyreoidal begrenztem, unilateralem ATC kann ggf. eine Hemithyreoidektomie reichen, meist ist aber eine Thyreoidektomie nötig. Der Nutzen einer zervikozentralen Lymphknotendissektion wird uneinheitlich beurteilt; eine laterale LKD ist nur bei klinischem Befall indiziert. Unabhängig vom Resektionsausmaß sollte postoperativ frühzeitig eine adjuvante lokoregionäre Radiatio erfolgen, um das OP-Ergebnis zu sichern.

Die Therapie stellt aufgrund der Aggressivität der Erkrankung sowie der sehr spärlichen Datenlage eine Herausforderung dar. Neben Operation, Bestrahlung und Chemotherapie gewinnt die zielgerichtete Therapie zunehmend an Bedeutung auch in neoadjuvanter Intention, um den Tumor vor einer Operation zu verkleinern und so überhaupt erst operabel zu machen. Weil das ATC so schnell wächst, soll bereits bei Diagnosestellung mittels Biopsie aus dem gewonnenen Tumormaterial zeitnah eine molekularpathologische Panelsequenzierung sowie die immunhistochemische Bestimmung der PD-L1-Expression zur Therapieplanung veranlasst werden [116][117][119].